2025年8月6日，美国加州大学旧金山分校（UCSF）团队于《自然》（Nature）发表题目为 “Microglia regulate GABAergic neurogenesis in prenatal human brain through IGF1” 的研究论文。该研究首次证明小胶质细胞通过分泌胰岛素样生长因子1 (IGF1), 在人类胚胎大脑内侧神经节隆起（MGE）中促进中间神经元前体的增殖。这一机制在人类特异性存在，揭示了神经免疫相互作用在人类神经发育过程中起到了关键作用。

加州大学旧金山分校Xianhua Piao教授和于典昆博士为该文共同通讯作者，于典昆博士和Samhita Jain博士为该文共同第一作者。

大脑皮层GABA 能抑制性中间神经元在维持大脑兴奋–抑制平衡、调控神经网络活动中起到核心作用。研究表明，人类大脑皮层中间神经元的数量和多样性显著高于小鼠等模式动物，这被认为是人类高级认知功能的重要基础。MGE是重要的皮层中间神经元的起源脑区。此前研究发现，人类MGE具有更长的神经发生时期和特异性的DCX+ 巢状结构（DENs），解释了人类有更多的GABA能神经元和更复杂的中间神经元的生成过程。然而，人类胚胎大脑中为什么能够持续、大规模地产生中间神经元，其细胞和分子机制一直不清楚。

该研究发现，在人类中间神经元延长神经发生巅峰的妊娠22-25周，小胶质细胞富集于MGE的iSVZ和oSVZ，并且适应性地环绕位于oSVZ的巢状结构 （图一）。研究人员进一步发现，人类小胶质细胞的富集区域分布着大量的Ki-67阳性的增殖细胞，并且小胶质细胞和NESTIN+的放射状胶质细胞纤维紧密接触。这些分布模式和相互作用都在小鼠胚胎中没有发现，表明小胶质细胞可能对人类MGE的发育有着特异性的作用。

图一：在不同发育时期的人类MGE中， 小胶质细胞于妊娠周23周左右集中分布于iSVZ区域和巢状结构外侧的oSVZ区域

接下来，研究人员利用转录组与信号通路分析，发现人类小胶质细胞高度表达 IGF1，而其受体 IGF1R 在MGE神经前体细胞中显著表达，而在小鼠小胶质细胞中未检测到 IGF1 表达。为了探索小胶质细胞在人类特异性的MGE发育中的作用，研究人员接下来建立了含有人类干细胞诱导生成的小胶质细胞（iMG）的MGE类器官（neuroimmune MGE organoids, MGEOs）。结果显示，小胶质细胞能够在MGE类器官中成功存活，并且呈现出于人类胚胎小胶质细胞高度一致的转录组特征、异质性、稳态蛋白和分布规律。利用这一模型，研究人员发现，引入小胶质细胞后，MGE类器官中放射状胶质细胞比例显著升高，Ki-67阳性增值细胞比例和密度显著增加，最终生成的GABA能中间神经元的密度也显著增加。接下来，研究人员通过功能干预实验和基因敲除模型证明了IGF1-IGF1R通路在小胶质细胞调控人类MGE神经元发生中的核心地位 （图二）。

图二, 模式图表明小胶质细胞通过IGF1-IGF1R通路调控人胚脑MGE神经发生过程

该研究首次明确了小胶质细胞在人类胚胎大脑中通过 IGF1 信号调控中间神经元发生的作用，揭示了人类特异性的神经免疫相互作用和神经发育机制，该机制可能是人类大脑在进化过程中获得更多中间神经元、支持高级认知功能的重要基础。这一发现不仅深化了我们对大脑发育和进化的理解，也为神经精神疾病的机制研究和潜在治疗策略奠定了基础。未来，结合类器官模型与单细胞组学等手段，有望进一步揭示免疫–神经互作在发育和疾病中的作用。（来源：科学网）

相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09362-8