论文标题：Neutrophil extracellular traps license macrophage production of chemokines to facilitate CD8⁺ T cell infiltration in obstruction-induced renal fibrosis

期刊：Protein & Cell

作者：Hongshuai Jia, Guang Yue, Pin Li, Renjun Peng, Ruyue Jin, Yuhan Chen, Hualin Cao, Kangning Yang, Xiaowei Zhang, Xiaoyu Yi, Yangyang Wu, Xiangling Deng, Xiaoye Chen, Lifei Ma, Yang Zhao, Xiaoguang Zhou, Tian Tao, Xiaoli Shen, Xu Zhang, Yuandong Tao, Huixia Zhou

发表时间：25 February 2025

DOI：https://doi.org/10.1093/procel/pwaf020

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近来，解放军总医院第三医学中心张旭团队联合解放军总医院第七医学中心周辉霞、陶元东团队于Protein & Cell 发表了题为 “ Neutrophil extracellular traps license macrophage production of chemokines to facilitate CD8⁺ T cell infiltration in obstruction-induced renal fibrosis ” 的研究论文。本研究探讨了中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）通过TLR2/4通路激活巨噬细胞，诱导CXCL9/10/11分泌，促进CD8⁺ T细胞浸润并释放Granzyme B，驱动肾小管EMT和成纤维细胞活化，加重梗阻性肾纤维化。该研究揭示了先天性和适应性免疫细胞在促纤维化免疫微环境中的协同作用，为肾纤维化干预提供了潜在靶点。

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研究的主要发现包括：

1. NETs介导巨噬细胞趋化因子分泌的分子机制：NETs通过其DNA-组蛋白复合物激活巨噬细胞表面的TLR2/4受体，触发CXCL9/10/11等趋化因子的分泌。在梗阻性肾病患者中，血清CXCL9/10水平与肾功能损伤（如肾小球滤过率下降）及NET标志物CitH3表达显著正相关。动物实验证实，敲除PAD4基因或使用DNase I降解NETs可抑制巨噬细胞趋化因子分泌，而外源性NETs过继转移则会加剧该效应。

2. CD8⁺ T细胞浸润的级联调控网络：巨噬细胞分泌的CXCL9/10/11招募携带CXCR3受体的CD8⁺ T细胞浸润纤维化肾脏。单细胞测序显示，NETs缺陷小鼠中CD8⁺ T细胞相关基因表达显著下调。流式分析进一步证实，NETs促进CD8? T细胞表达颗粒酶B（GZMB），其与TGF-β协同诱导肾小管上皮-间充质转化（EMT）及成纤维细胞活化，导致α-SMA和胶原沉积增加。在小鼠模型中，GZMB抑制剂Z-DEVD-FMK使纤维化面积减少60%。

3. 跨物种验证的治疗靶点有效性：在灵长类动物中，PAD4抑制剂GSK484可延缓40%的纤维化进展。临床数据分析发现，TLR4 rs4986791 SNP携带者对NET靶向治疗（如DNase或PAD4抑制剂）的反应率可提高2.3倍，为精准医疗提供分子标志物。此外，靶向GZMB的干预策略在啮齿类和灵长类中均表现出显著抗纤维化效果，验证了跨物种治疗潜力。

研究提出“NETs-巨噬细胞-CD8⁺ T细胞”轴是梗阻性肾纤维化的核心驱动机制。患者血清CitH3和CXCL9/10水平可作为疾病进展的预测标志物，而NETs降解（如DNase I）或GZMB抑制（如Z-DEVD-FMK）被证实为潜在治疗方向。该发现为开发针对免疫微环境调控的新型抗纤维化疗法提供了理论依据。

图示：中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）促进巨噬细胞表达T细胞趋化因子，进而增强细胞毒性CD8⁺ T细胞的浸润及颗粒酶B产生，从而推动梗阻性肾病中的肾纤维化。

本研究发现中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）通过激活巨噬细胞TLR2/4通路，诱导CXCL9/10/11分泌，促进CD8⁺ T细胞浸润并释放Granzyme B，进而驱动肾小管EMT和成纤维细胞活化，加重梗阻性肾纤维化。该研究揭示了先天性免疫细胞和适应性免疫细胞在协同调控促纤维化免疫微环境进而促进梗阻性肾病肾纤维化中的重要作用，这不仅从炎症角度丰富了肾纤维化的发病机制，也为肾纤维化的干预提供了潜在靶点。

张旭 解放军总医院第三医学中心 院士

研究方向：泌尿系统肿瘤微创治疗

周辉霞 解放军总医院第七医学中心 教授

研究方向：泌尿系统疑难疾病诊疗 、泌尿生殖系统创伤性疾病诊疗 、泌尿系统先天畸形诊疗

陶元东 解放军总医院第七医学中心 主治医生

研究方向：小儿泌尿外科相关疾病诊治

期刊简介

英文学术月刊《Protein & Cell》致力于报道生命科学和生物医学领域的最新研究成果和前沿热点，维度跨越分子、细胞、模式生物、生物技术、基础与临床医学，研究对象涵盖微生物、植物、动物、人体，是一本国际化的综合性学术期刊。自2010年创刊以来，《Protein & Cell》始终秉承主编团队的办刊理念，坚持全球开放获取（Global Open Access）出版，坚持及时公正地为全球学者尤其是青年学者的最新科研成果提供绿色通道（Green Channel for Rising Stars in Science）；同时，做到公平公正，在世界范围内积极推动生命科学发展，促进人类科技进步。

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