论文标题：Targeting Latent HIV Reservoirs: Effectiveness of Combination Therapy with HDAC and PARP Inhibitors

论文链接：https://www.mdpi.com/1999-4915/17/3/400

期刊名：Viruses

期刊链接：https://www.mdpi.com/journal/viruses

研究背景

人类免疫缺陷病毒（HIV）是一种逆转录病毒，能够特异性感染CD4+T淋巴细胞和巨噬细胞，并通过建立潜伏感染逃避免疫监视和抗病毒治疗，最终导致宿主免疫系统功能进行性衰竭。“激活-清除”（Kick and Kill）策略为当前极具潜力的HIV根治方案，其核心在于利用潜伏逆转剂（LRA）重新激活潜伏病毒，继而通过免疫系统清除被感染细胞。然而，现有LRA（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂）普遍存在激活效率低下和免疫抑制（如抑制NK细胞活性）等局限性，严重限制了其在HIV临床治疗中的应用。近期，美国Taisuke Izumi教授团队在《Viruses》发表的重要研究成果表明，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂（奥拉帕尼、他拉唑帕尼）与组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂（伏立诺他）的联合应用可显著增强HIV潜伏逆转效率，并有效缩小病毒储存库规模，这一发现为开发新型HIV治疗策略提供了重要理论依据。

研究内容

近年来，随着HIV治疗研究的不断深入，多种旨在实现病毒根除的治疗策略相继涌现。其中，"激活-清除"（Kick and Kill）疗法因其理论可行性而备受学界关注，然而，该策略的临床应用受到其核心组分潜伏逆转剂（LRAs）的多重限制。因此，探索能够协同增强LRA作用并促进免疫清除的新靶点，成为当前研究的重点方向。最近，Taisuke Izumi团队的重要研究发现，PARP与HDAC抑制剂联用可显著提升潜伏逆转效率（J-Lat细胞模型提高3倍）并缩小病毒储存库规模（原代CD4+T细胞减少67%）。机制研究表明，该效应与tankyrase的抑制密切相关，PARP抑制剂通过靶向tankyrase抑制Hippo信号通路，从而解除YAP介导的转录阻遏。此外，研究还发现，PARP抑制剂他拉唑帕尼（talazoparib）可独立增强自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性，促进被激活感染细胞的清除。Taisuke Izumi教授团队进一步指出，抑制Wnt/β-catenin信号通路可增强免疫细胞功能并促进潜伏感染细胞的激活。由于该通路可能影响PARP抑制剂对tankyrase的调控作用，并进一步优化免疫功能，因此，靶向Wnt/β-catenin信号通路的干预策略有望成为下一代LRA开发的重要候选方向。

图1. Tankyrase下游信号通路示意图

鉴于现有HIV潜伏逆转策略普遍存在激活效率不足及潜在免疫抑制等局限性，本研究提出的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）与聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂联合治疗方案，在HIV功能性治愈研究领域取得了重要突破，具有显著的临床转化价值。特别值得注意的是，由于HDAC和PARP抑制剂均为已获临床批准的成熟抗癌药物，其已知的药代动力学特征和安全性数据将显著降低该联合疗法的临床转化门槛，从而有望大幅缩短从基础研究到临床应用的时间进程。此外，本研究首次系统阐明了Hippo信号通路在HIV潜伏感染调控中的关键分子机制，这不仅为深入理解病毒潜伏的生物学基础提供了新视角，更为开发靶向该通路的新型抗病毒策略奠定了重要的理论基础。

Viruses 期刊介绍

主编：Eric O. Freed, Center for Cancer Research, National Cancer Institute, USA

涵盖人类病毒和病毒疾病，动物病毒，植物病毒，病毒免疫、疫苗和抗病毒药物以及朊病毒等各方面研究，目前已被 SCIE (Web of Science)、MEDLINE (PubMed) 等数据库收录。