论文标题： Quantifying cell fate change under different stochastic gene activation frameworks

期刊：Quantitative Biology

作者：Xinxin Chen, Ying Sheng, Liang Chen, Moxun Tang, Feng Jiao

发表时间：21 November 2024

DOI： https://doi.org/10.1002/qub2.82

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在单细胞研究中，基因转录的随机性如何影响等基因细胞群体的表型差异是一个热点问题。基因表达的波动通过mRNA分布和转录噪声等统计量刻画，而关键基因的转录状态往往决定细胞命运转变的进程。然而，传统的确定性转录阈值模型无法完全解释细胞命运的异质性，尤其是在复杂基因调控网络和环境压力下。因此，开发定量框架以揭示不同基因激活机制对细胞命运的影响，对理解发育、疾病和治疗策略具有重要意义。

近期，美国密歇根州立大学数学系唐谟勋教授和广州大学广州应用数学中心焦锋教授课题组在Quantitative Biology期刊发表题为"Quantifying cell fate change under different stochastic gene activation frameworks"的研究论文，通过结合数学模型和实验数据，系统分析了经典电报模型、三状态模型和交互式通路模型下转录噪声对细胞命运的调控作用。

全文概要

研究团队引入转录阈值和跳跃指数的概念，用于定量描述基因表达水平与细胞命运转变概率之间的关系。通过构建三种不同的随机基因表达模型（经典电报模型、三状态模型和交互式通路模型）（图1），系统研究了不同基因激活框架下转录噪声对细胞命运抉择的影响。研究结合HIV潜伏期激活和酵母应激反应等实验数据，揭示了基因表达噪声调控细胞命运转变的基本规律。

图1 mRNA分布和随机转录模型

(a) mRNA分布形态。(b)电报模型：基因在激活和失活状态间随机切换。(c)三状态模型：基因激活需要经历两个状态变化。(d)交互式通路模型：基因通过两条竞争性通路被激活。(e)三种模型的三种分布形态相图。

本文的关键发现如下：

1. 基因表达噪声的双向调控作用：

研究发现转录噪声对细胞命运转变的影响具有阈值依赖性：当关键基因的转录阈值小于表达均值()和合成速率的二分之一()时，噪声增加会抑制细胞命运转变；反之，当阈值大于和时则会促进细胞命运转变。这一规律在三种模型中均成立。

2. HIV潜伏再激活的优化策略：

在酵母应激实验中，研究发现：在低抗生素浓度下，低表达噪声的突变启动子具有选择优势；而在高抗生素浓度时，高表达噪声的野生型启动子反而更有利于细胞存活。这表明细胞可通过双向调控基因表达噪声来适应不同环境压力。

未来应用前景：

这一研究不仅为理解细胞命运抉择提供了新的理论框架，还具有一定的应用价值：1.为HIV潜伏再激活治疗提供新的药物组合策略；2. 揭示环境压力下基因表达噪声的适应性意义；3. 指导设计噪声可控的合成基因线路调控细胞命运。

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