论文标题：DNA G-Quadruplexes as Targets for Natural Product Drug Discovery

期刊：Engineering

DOI：https://doi.org/10.1016/j.eng.2024.03.015

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来自美国普渡大学和中国药科大学的研究人员在中国工程院院刊《Engineering》期刊上发表了一篇题为“DNA G-Quadruplexes as Targets for Natural Product Drug Discovery”（天然药物靶向DNA G-四链体的研究）的综述文章。该研究由王凯波、杨丹洲担任通讯作者，王凯波为第一作者。该研究系统总结了天然及天然衍生DNA G-四链体稳定剂的最新研究进展，探讨了DNA G-四链体靶向药物开发所面临的挑战和机遇。

DNA G-四链体（G4s）作为新型抗癌药物靶点的研究取得了显著进展。G4s是由富含鸟嘌呤（G）的DNA序列形成的特殊二级结构，在癌症相关基因的转录调控中发挥关键作用。近年来，天然产物及其衍生物在靶向G4s的研究中展现出巨大潜力，为癌症治疗提供了新的思路。

DNA G-四链体的概念最早可追溯到20世纪80年代末，其结构基础则源于1962年首次观察到的鸟嘌呤衍生物自组装成四链结构。端粒G4是首个被证实的生物体内G4实例，1997年发现端粒G4结合小分子可抑制端粒酶活性。2002年，研究人员在人癌基因MYC启动子区发现了G4（MYC-G4），为DNA G-四链体在癌基因表达中的生物学意义提供了初步证据。此后，包括KRAS-G4、PDGFR-β-G4、BCL-2-G4、c-KIT-G4、VEGF-G4和EGFR-G4在内的大量癌基因启动子G4s相继被发现。

G4s的结构多样性为开发针对个体G4s的特异性药物提供了机会。G4s由两个或多个G-四分体堆叠而成，这些G-四分体由四个鸟嘌呤以环形排列并通过Hoogsteen氢键连接形成。G4s的稳定堆叠还需要单价阳离子（如K⁺或Na⁺）参与。G4s在DNA二级结构中的独特多样性使其成为癌症治疗的重要靶点，特别是在靶向传统“不可成药”或耐药性蛋白（如MYC、EGFR、KRAS和PDGFR-β）等领域具有独特优势。

图1 DNA G-四链体的二级结构。（a）富含鸟嘌呤的序列形成G-四联体，构成DNA G-四链体的核心。G-四联体中的四个鸟嘌呤碱基通过Hoogsteen氢键连接。堆叠的四分体通过K⁺或Na⁺（黑球）的配位稳定。Xm：不同数量（m）的环残基数；R：（脱氧）核糖-磷酸骨架；M：金属。（b）平行、反平行和混合单分子DNA G-四链体结构的示意图。标记了不同类型的环。（c）具有不同拓扑结构的人类基因组G4s的示意图。Tel：端粒。

天然产物及其衍生物在药物发现中一直发挥着重要作用，特别是治疗癌症和传染病的药物。研究表明，端粒抑素、喹叨啉i、小檗碱、黄连素、表小檗碱及血根碱等天然产物及其衍生物能以高亲和力结合DNA G-四链体并发挥抗癌活性。端粒抑素是从链霉菌中分离的天然大环化合物，通过稳定端粒G4s特异性抑制端粒酶活性，展现出强抗肿瘤活性。然而，其水溶性差与获取难度大等问题限制了其进一步的临床转化研究。

喹叨啉i是天然吲哚并喹啉类生物碱白叶藤碱的衍生物，对MYC-G4具有显著的稳定能力。研究发现，喹叨啉i通过招募侧翼残基形成特异性结合口袋，堆叠在MYC-G4的外侧G-四分体上，展现出高质量的结合特征。小檗碱及其衍生物则显示出对多种G4s的结合能力，包括端粒G4和癌基因启动子G4s。小檗碱以6∶2的化学计量比结合人端粒平行G4，而在溶液状态下以2∶1的化学计量比结合MYC-G4和KRAS-G4。这些发现表明，小檗碱衍生物在溶液状态下与平行型G4结合的关键共性特征是招募侧翼残基形成配体-碱基共平面。

除了上述天然产物，其他具有G4结合活性的天然产物还包括司他霉素A、血红素、秋水仙碱、佩加哈尔明D、血根碱、白屈菜红碱、胡椒碱、木兰花碱、雷公藤甲素、药根碱、防己诺林碱、吴茱萸碱、异靛酮、喹唑啉和丝裂真菌素衍生物等。这些天然产物的结构多样性和功能多样性为开发高选择性G4靶向药物提供了丰富的资源。

尽管取得了显著进展，但G4靶向药物研发仍面临挑战。G4s的结构保守性使得传统配体难以区分相似拓扑结构的G4s。此外，新发现的天然生物碱在全球范围内的及时流通和共享也面临限制。然而，G4s的独特结构特征和生物学功能使其成为癌症治疗的有前景的靶点。通过结构分析和药物设计，可以开发出具有更高选择性和亲和力的G4靶向药物，为癌症治疗提供新的策略。

天然产物及其衍生物在靶向DNA G-四链体的研究中展现出巨大潜力。通过深入研究天然产物与G4s的相互作用机制，可以为开发新型抗癌药物提供重要的理论依据和实践指导。未来的研究将进一步探索G4s在癌症治疗中的应用，并推动基于G4相互作用的天然或天然衍生药物发现领域的发展。

论文信息：

Kai-Bo Wang, Yingying Wang, Jonathan Dickerhoff, Danzhou Yang. DNA G-Quadruplexes as Targets for Natural Product Drug Discovery. Engineering, 2024, 38(7): 39–51 DOI: 10.1016/j.eng.2024.03.015

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