论文标题：Bioactivities, Mechanisms, Production, and Potential Application of Bile Acids in Preventing and Treating Infectious Diseases

期刊：Engineering

DOI：https://doi.org/10.1016/j.eng.2023.11.017

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中国中医科学院刘爽、杨朔、李露、张继丹、王毅团队与克罗地亚萨格勒布大学 Biljana Blazekovic 合作，在中国工程院院刊《Engineering》发表了题为“Bioactivities, Mechanisms, Production, and Potential Application of Bile Acids in Preventing and Treating Infectious Diseases”的综述文章，系统梳理了胆汁酸在预防和治疗感染性疾病中的生物活性、作用机制、生产路径及潜在应用，为抗感染药物研发提供了新方向。

感染性疾病是全球公共卫生难题，新发与再发感染性疾病呈上升趋势，其预防和治疗仍面临重大挑战。而胆汁酸作为宿主和微生物的常见代谢物，不仅在脂质、葡萄糖和能量代谢调控中发挥重要作用，历史上还曾作为一线治疗药剂用于代谢和肝胆疾病，同时也是牛黄、熊胆等传统中药的主要活性成分，具有清热、解毒、疏风解痉的疗效。近年来，其在感染性疾病治疗中的潜力逐渐受到科学界关注，此次综述首次全面整合了相关研究成果。

从结构与分布来看，胆汁酸是含 24 个碳原子的类固醇衍生物，由三个六元环（A、B、C）和一个五元环（D）组成，带有羟基取代基和脂肪族侧链，目前自然界已发现 100 多种。典型胆汁酸包括胆酸（CA）、鹅去氧胆酸（CDCA）、熊去氧胆酸（UDCA）等，其中 CA 和 CDCA 是肝脏中由胆固醇转化而来的主要初级胆汁酸，UDCA 可在肝脏天然生成，也是获批治疗原发性胆汁性肝硬化（PBC）的药物，去氧胆酸（DCA）和石胆酸（LCA）则是细菌对 CA、CDCA 脱羟基化生成的主要次级胆汁酸。结合型胆汁酸如牛磺胆酸（TCA）、甘氨胆酸（GCA）等在水中溶解度更高，通常以钠盐形式存在，比游离胆汁酸更稳定。胆汁酸家族还可按碳原子数分为 C₂₄胆汁酸、C₂₇胆汁酸和 C₂₇胆汁醇，在人类、动物及微生物体内分布广泛。

图1 胆汁酸的生物活性、临床和潜在应用。

在生物活性方面，胆汁酸展现出丰富的抗感染相关功能。抗病毒领域，血管紧张素转化酶 2（ACE2）是 SARS-CoV-2 进入细胞的受体，G 蛋白偶联胆汁酸受体 1（GPBAR1）和法尼醇 X 受体（FXR）是主要胆汁酸受体，以其为靶标的治疗策略颇具潜力。例如，天然 GPBAR1 配体甘氨熊去氧胆酸（GUDCA）可使 SARS-CoV-2 尖突蛋白受体结合域（RBD）与 ACE2 的结合率下降约 20%，UDCA、牛磺熊去氧胆酸（TUDCA）等也能轻微减少该结合；FXR 激动剂 UDCA 可减少人类鼻黏膜中 FXR 信号传导和 ACE2 表达，降低对 SARS-CoV-2 的易感性，OCA 还兼具抗病毒和抗炎属性，能控制 ACE2 表达、减轻 COVID-19 症状。针对甲型流感病毒，CDCA 可通过阻断病毒核糖核蛋白（vRNP）核输出抑制复制，TUDCA 作为基质蛋白 2（M2）质子通道抑制剂，能破坏通道寡聚状态，诱导低效病毒感染。

抗菌作用上，UDCA 对消化道感染有治疗效果，在体外试验中可显著降低艰难梭菌的孢子萌发、营养生长和毒素活性，患者服用后十个月以上未再感染，还能阻断超广谱β- 内酰胺酶（ESBL）-肠聚集性大肠杆菌（EAEC）的生长和入侵，缓解结肠炎症状。CDCA 和 UDCA 对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）也有抑制作用，CDCA 最低抑制浓度（MIC）值为 320 μg/mL，与氨基糖苷类药物联用可增强杀伤性，减少生物膜形成，并对感染小鼠模型有保护作用，其机制与消散质子动力（PMF）的化学势（ΔpH）、抑制超氧化物歧化酶（SOD）活性以增强活性氧（ROS）生成有关。此外，CDCA 能抑制鼠伤寒沙门氏菌侵入上皮细胞，DCA 和 CDCA 对淋病奈瑟菌有快速杀菌作用，胆酸（CA）可作为多重耐药菌株β-内酰胺酶的抑制剂，与氨苄西林联用对七种产β-内酰胺酶菌株有显著抗菌活性和协同作用，分数抑菌浓度（FIC）≤0.5。

抗炎与免疫调节方面，胆汁酸可通过 GPBAR1 和 FXR 受体缓解炎症反应。UDCA 能降低艰难梭菌感染时炎症介质 NO 的释放，下调肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1α（IL-1α）等促炎因子表达，上调白细胞介素-10（IL-10）表达，减弱宿主炎症反应，还能与 LCA 通过激活 GPBAR1 改善肠道屏障完整性，减轻小鼠结肠炎症状。TUDCA 可抑制眼部碱烧伤（OAB）的炎症反应，保护角膜和视网膜。3-氧代石胆酸（3-oxo-LCA）和异别石胆酸（IsoalloLCA）能抑制 T 辅助细胞 17（TH17）细胞分化，异硫胆酸可增强调节性 T 细胞（Treg）细胞分化，这些都与炎症疾病治疗相关。同时，胆汁酸在维持免疫稳态中也发挥作用，IsoalloLCA 水平或可作为炎症性肠病患者的生物标志物，FXR 和 GPBAR1 在肠上皮细胞高表达，能抑制炎症小体组装、降低促炎细胞因子水平，孕烷 X 受体（PXR）和维生素 D 受体（VDR）也参与肠道免疫调节。

生产方面，传统从动物胆汁中提取胆汁酸的方法存在流程复杂、周期长、来源有限等问题，难以满足工业化需求。如今，人工合成成为重要方向，化学合成自 20 世纪 50 年代已用于合成 UDCA，但存在反应复杂、选择性低、条件苛刻等不足；生物催化中，全细胞转化和酶催化均有应用，如梭状芽孢杆菌、大肠杆菌等微生物，双极霉属、赤霉菌属等真菌菌株可参与胆汁酸生产，3α-羟基类固醇脱氢酶（3α-HSDH）、7α-羟基类固醇脱氢酶（7α-HSDH）等关键酶能实现高选择性反应；化学-酶法合成结合了化学合成与生物合成的优势，立体选择性高、产率高、毒性低，是具有工业前景的方案，目前已有 CA、DCA、猪去氧胆酸（HDCA）等多种廉价易得的胆汁酸作为原料。

文章指出，胆汁酸不易使细菌产生耐药性，且其用于代谢性疾病的安全性和有效性已获临床验证，有望通过药物再利用成为抗感染药物。不过，当前对感染性疾病病理机制和胆汁酸作用的研究仍需深入，未来还需加强基础研究与临床疗效探索，推动胆汁酸在抗感染领域的实际应用，为应对全球耐药性难题提供新选择。

论文信息：

Shuang Liu, Shuo Yang, Biljana Blazekovic, Lu Li, Jidan Zhang, Yi Wang. Bioactivities, Mechanisms, Production, and Potential Application of Bile Acids in Preventing and Treating Infectious Diseases. Engineering, 2024, 38(7): 18-33. DOI: 10.1016/j.eng.2023.11.017