作者:焦雷等 来源:《化学》 发布时间:2024/5/24 11:28:20
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4-吡啶硫醚亲核全氟烷基化试剂的发展

 

近日,清华大学焦雷副教授课题组基于他们过去发展的N-硼基吡啶负离子化学发展了一类新颖的亲核全氟烷基化试剂——氟烷基吡啶硫醚4-PySRf,该试剂结构稳定、释放全氟烷基负离子的条件专一,可通过分子间、分子内以及分步的全氟烷基化反应实现多种复杂含氟结构的合成。

2024年5月22日,该研究成果以“4-Pyridyl perfluoroalkyl sulfide as a practical nucleophilic perfluoroalkylation reagent”为题,发表在Chem期刊上。

含氟化合物在药学、农业、材料等领域有广泛的用途。氟原子的引入可以显著改变化合物的理化性质,因而含氟化合物的高效合成方法具有重要的价值。其中一类合成方法是通过全氟烷基化试剂向分子内引入全氟烷基官能团,由此实现含氟化合物的制备。全氟烷基化试剂通常分为三种类型,其中自由基型和亲电型的全氟烷基化试剂已经有了长足发展,可以高效地与自由基受体或者亲核试剂作用得到相应的全氟烷基化产物;而亲核型全氟烷基化试剂的研究尽管起步较早,目前却仍然缺乏普适性的试剂,难以实现复杂含氟结构的制备。

由于含氟化合物性质特殊,传统的全氟烷基锂、镁等试剂容易发生α-或者β-消除反应生成二氟卡宾或者氟烯烃,通常只能在低温下合成并使用且结构受到极大限制。近年来由Mikami和Uchiyama等课题组改进的全氟烷基金属试剂一定程度上解决了这类化合物的稳定性问题,但多数仍需要现制现用,且普适性一般。Powelke和Petrov等课题组另辟蹊径,使用有机电子给体TDAE来还原全氟烷基卤代烃,原位生成相应的全氟烷基负离子并与亲电试剂作用实现亲核氟烷基化。但该反应效率随着全氟链的增长而降低,不适用于复杂结构的合成。除了金属试剂之外,有机全氟烷基负离子转移试剂也扮演了重要的角色。由Ruppert和Prakash等课题组发展的全氟烷基硅烷试剂性质稳定,易于存储,被广泛应用在氟烷基化合物的合成上。除此之外,全氟烷基取代的半缩胺醛、全氟烷基砜以及全氟烷基磷酸酯等化合物也被发现具有良好的全氟烷基负离子转移性质。然而,这些试剂的合成条件剧烈,难以制备官能化的全氟烷基化试剂,更无法对全氟烷基化试剂进行多步转化修饰,通常只适用于涉及简单全氟烷基的单步氟烷基化反应。因此,亟需发展一类结构普适性更广、适应多步合成的全新的亲核氟烷基化试剂,从而解决复杂含氟分子的合成问题。

最近,清华大学焦雷副教授课题组基于他们过去发展的N-硼基吡啶负离子化学发展了一类新颖的亲核全氟烷基化试剂——氟烷基吡啶硫醚4-PySRf,该试剂结构稳定、释放全氟烷基负离子的条件专一,可通过分子间、分子内以及分步的全氟烷基化反应实现多种复杂含氟结构的合成。

焦雷课题组在之前的研究中发现,联硼酸酯、吡啶和醇负离子可以反应生成一类新颖的活性反应中间体—N-硼基吡啶负离子,具有电子给体和亲核试剂的双重性质。基于对这类中间体反应模式的认识,他们发展了一系列吡啶官能化与吡啶催化新反应。在另一个工作中,他们使用4-三氟甲基吡啶在该条件下生成相应的N-硼基吡啶负离子,随后发生C-F键活化反应并生成吡啶取代的二氟甲基负离子,实现4-三氟甲基吡啶的脱氟官能化反应。在本项工作中,他们设想在全氟烷基和吡啶之间插入一个杂原子,由此生成的N-硼基吡啶负离子则会进攻杂原子发生E1cb类型的消除反应,从而生成相应的全氟烷基负离子,进而实现亲核全氟烷基化反应。

经过理论计算和实验验证,以硫作为关键杂原子的全氟烷基吡啶硫醚试剂表现出最佳的反应效果。在联硼酸酯和碱的存在下,该试剂可被顺利地活化并产生不同结构的全氟烷基负离子,与多种亲电试剂作用以高产率生成分子间亲核全氟烷基化的产物。

作者随后合成了一系列官能化的吡啶硫醚试剂,可在标准反应条件下发生分子内亲核氟烷基化反应,获得传统亲核氟烷基化试剂难以制备的五至八元环状氟烷基化产物,体现了4-PySRf试剂的优势。

该吡啶硫醚试剂化学性质稳定,仅在联硼酸酯和碱同时存在时才会发生活化。这种与传统试剂不同的活化方式为复杂全氟烷基化合物的多步合成提供了可能性。作者使用简单的吡啶硫醚试剂经过一系列前期转化得到结构更加复杂的吡啶硫醚试剂,随后与联硼酸酯和碱作用发生亲核氟烷基化反应,由此可以高效制备结构复杂的含氟分子。相比之下,传统亲核氟烷基化试剂则较难耐受各种前期转化条件。

作者还进一步探索了其他类型的亲电试剂。在标准反应条件下,吡啶硫醚试剂顺利地与氘代甲醇、二硫醚、二硒醚反应,以较高产率得到相应的氟烷基化产物。值得注意的是,碳酸乙烯酯也可在该条件下参与反应,以温和的产率生成相应的氟烷基羧酸酯,为此类化合物的合成提供了新思路。

在后续的机理研究中,Hammett线性自由能相关分析、自由基捕捉实验和自由基钟实验的结果排除了自由基机理的可能性,验证了该过程的亲核氟烷基化属性。

在该工作中,焦雷课题组在过去研究的基础上进行了全新的分子设计,进一步扩展了N-硼基吡啶负离子化学的合成应用,发展出了全新的吡啶硫醚亲核氟烷基化试剂。该试剂兼容传统亲核氟烷基化试剂的底物范围,而且顺利实现了传统方法难以实现的分子内亲核氟烷基化反应和分步的亲核氟烷基化策略,为丰富全氟烷基化反应的“工具箱”做出了贡献。(来源:科学网)

相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.chempr.2024.04.022

 
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