论文标题：5′-tiRNA-Gln inhibits hepatocellular carcinoma progression by repressing translation through the interaction with eukaryotic initiation factor 4A-I

期刊： Frontiers of Medicine

作者：Chengdong Wu, Dekai Liu, Lufei Zhang, Jingjie Wang, Yuan Ding, Zhongquan Sun, Weilin Wang

发表时间：15 Jun 2023

DOI：10.1007/s11684-022-0966-6

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导 读 tRNA衍生的新型非编码RNA——tsRNA在多种疾病中发挥作用，但在肝细胞癌中的具体功能尚待明确。研究发现，一种由tRNAGln-TTG衍生的5’-tiRNA-Gln在肝细胞癌中显著下调，且与病情进展相关。浙江大学医学院附属第二医院王伟林等在Frontiers of Medicine发表研究论文《5’-tiRNA-Gln通过与真核起始因子4A-I的相互作用抑制翻译，从而抑制肝细胞癌的进展》（5’-tiRNA-Gln inhibits hepatocellular carcinoma progression by repressing translation through the interaction with eukaryotic initiation factor 4A-I），研究探讨了tRNA衍生的小RNA（tsRNA）在肝细胞癌中的作用，为肝细胞癌的治疗提供了新的分子靶点和思路。

原发性肝癌位列全球第六大癌症，大约有50%的病例和死亡病例发生在中国。肝癌病例中，肝细胞癌占多数。早期手术切除复发率高，且因缺乏早期诊断手段，多数患者确诊时已至晚期，治疗受限。研究发现，非编码RNA在肝癌发展中扮演重要角色，特别是新发现的tRNA衍生小RNA（tsRNA），包括由成熟或前体tRNA产生的tRNA相关片段（tRF）和特异性切割产生的应激诱导tRNA半体（tiRNA），具有特定功能。本研究通过高通量测序，发现了一种新型tiRNA——5’-tiRNA-Gln，其在肝癌中显著下调，具有肿瘤抑制作用。该RNA通过结合翻译关键酶EIF4A1，抑制翻译过程，并可能影响特定mRNA的翻译，为肝癌的预后评估和治疗提供了新靶点。

浙江大学医学院附属第二医院王伟林等研究探讨了tRNA衍生的小RNA在肝细胞癌中的作用，探讨了5’-tiRNA-Gln作用机理。研究采用了多种方法，包括高通量测序技术、RNA分离和实时定量PCR、RNA沉降与RNA免疫沉淀、蛋白质印迹分析、嘌呤霉素捕获试验与多聚核糖体分析、质谱与生信分析等。

本研究深入分析了原发性肝细胞癌组织中特异性tsRNA的特征谱，发现肿瘤组织中的总tiRNA水平低于邻近非肿瘤组织。通过高通量测序，鉴定了多种tsRNA亚型，并观察到5-tRF在肿瘤和邻近非肿瘤组织中均占最高比例（图1）。进一步分析显示，5’-tiRNA Gln在HCC组织中显著下调，且与肿瘤进展、转移及大小呈负相关（图2）。实验证明，过表达5’-tiRNA Gln可抑制HCC细胞的增殖、迁移和侵袭，而敲低则促进这些过程（图3）。机制上，5’-tiRNA Gln通过直接结合EIF4A1，抑制其介导的翻译过程（图4）。此外，5’-tiRNA Gln的G-四链体结构对其功能至关重要，该结构是其与EIF4A1结合并抑制翻译所必需的（图5）。临床样本分析进一步证实，HCC中5’-tiRNA Gln的表达水平与ARAF、MEK1/2和STAT3等癌基因的表达呈负相关，提示其作为肿瘤抑制因子的潜在作用（图6）。这些发现为肝细胞癌的预后评估和治疗提供了新的分子靶点和思路。

图1 肝细胞癌组织中小非编码RNA的特征。

图2 5’-tiRNA-Gln在肝细胞癌组织中下调，并与肝细胞癌进展相关。

图3 5’-tiRNA Gln在体外和体内抑制肝细胞癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

图4 5’-tiRNA Gln与EIF4A1选择性相互作用。

图5 突变型5’-tiRNA Gln失去抑制Huh-7细胞存活的功能。

图6 肝细胞癌组织中5’-tiRNA Gln与ARAF、MEK1/2和STAT3表达呈负相关。

综上所述，本研究在肝细胞癌中鉴定了一组差异表达的转运RNA衍生小非编码RNA，并特别关注了一种新的肿瘤抑制因子——5’-tiRNA Gln。本研究不仅揭示了5’-tiRNA Gln在肝细胞癌中的抑癌作用及其作用机制，还为肝细胞癌的治疗提供了新的分子靶点和思路。然而，研究也指出了其局限性，包括G-四链体结构仅通过计算机预测而未经实验验证，以及5’-tiRNA Gln在循环中未被检测到，限制了其作为诊断标志物的潜力。尽管如此，5’-tiRNA Gln作为肝细胞癌的治疗靶点仍具有巨大的潜力，未来可通过动物实验和临床试验进一步验证其应用前景。

期刊介绍 Frontiers of Medicine专注于发表临床医学和基础医学领域的最新研究成果，旨在通过全球医疗专业人员之间的交流促进健康和医疗保健的发展。该刊采用严格的同行评审和编辑流程，确保发表的文章的科学准确性、新颖性和重要性。

原文信息

标题

5′-tiRNA-Gln inhibits hepatocellular carcinoma progression by repressing translation through the interaction with eukaryotic initiation factor 4A-I

作者

Chengdong Wu, Dekai Liu, Lufei Zhang, Jingjie Wang, Yuan Ding, Zhongquan Sun, Weilin Wang

机构

Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, The Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310009, China; Key Laboratory of Precision Diagnosis and Treatment for Hepatobiliary and Pancreatic Tumor of Zhejiang Province, Hangzhou 310009, China; Research Center of Diagnosis and Treatment Technology for Hepatocellular Carcinoma of Zhejiang Province, Hangzhou 310009, China; Clinical Medicine Innovation Center of Precision Diagnosis and Treatment for Hepatobiliary and Pancreatic Disease of Zhejiang University, Hangzhou 310009, China; Clinical Research Center of Hepatobiliary and Pancreatic Diseases of Zhejiang Province, Hangzhou 310009, China; Cancer Center, Zhejiang University, Hangzhou 310009, China

通讯作者 Weilin Wang

引用这篇文章

Chengdong Wu, Dekai Liu, Lufei Zhang, Jingjie Wang, Yuan Ding, Zhongquan Sun, Weilin Wang. 5′-tiRNA-Gln inhibits hepatocellular carcinoma progression by repressing translation through the interaction with eukaryotic initiation factor 4A-I. Front. Med. 2023;17(3): 476–492 https://doi.org/10.1007/s11684-022-0966-6

https://journal.hep.com.cn/fmd/EN/10.1007/s11684-022-0966-6

https://link.springer.com/article/10.1007/s11684-022-0966-6

感谢作者对Frontiers of Medicine的信任和支持。

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