作者:郭靖涛等 来源:《自然—通讯》 发布时间:2024/1/3 11:00:09
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研究揭示人类睾丸生殖细胞肿瘤分子特性与免疫微环境

 

睾丸生殖细胞瘤(Testicular germ cell tumors,TGCTs)是14-44岁男性中最常见的恶性实体瘤之一, 约占到所有睾丸肿瘤的95%。TGCTs根据不同来源可以分为精原细胞瘤(seminoma)和非精原细胞瘤,精原细胞瘤约占TGCTs的60%以上,是常见的类型。目前,已有研究认为seminoma是原始生殖细胞(PGC)向前精原细胞发育过程中出现异常而产生。原始生殖细胞是人类生殖细胞的唯一起源,在雄性中胚胎发育至13周左右时,原始生殖细胞进入有丝分裂抑制阶段,分化为前精原细胞。一些多能性相关基因如OCT4、NANOG、TFAP2C等的表达被抑制,在此后的生殖细胞中不再表达。而在seminoma中,TFAP2C 等多能性基因作为seminoma的marker基因在成年睾丸中仍然高表达。然而,TFAP2C等在seminoma中的作用尚不清楚,对seminoma的分子特性及肿瘤微环境缺乏了解。

近日,中国科学院动物研究所研究员郭靖涛与合作者在《自然-通讯》(Nature Communications)上发表了题为Single-cell multi-omics analysis of human testicular germ cell tumor reveals its molecular features and microenvironment的研究论文。该研究发现了seminoma肿瘤细胞与PGC的相似性,揭示了转录因子TFAP2C直接调控肿瘤细胞迁移和侵袭,并探究了肿瘤微环境对seminoma的影响。

该研究对来自患者的精原细胞瘤样本进行单细胞测序。为探究seminoma肿瘤细胞与正常生殖细胞之间的关系,研究将肿瘤细胞与各个阶段生殖细胞进行比较,包括PGCs、胚胎期生殖细胞(state f0)和不同阶段成年生殖细胞。研究发现,在转录水平上,seminoma肿瘤细胞与PGCs具有更相似的基因表达模式,且拥有共享的基因表达,其中包括在PGCs中编码具有重要作用的转录因子的基因TFAP2C、POU5F1、NANOG 和 SOX17。这些基因的表达模式在空间转录组数据中得到了验证。

该研究探讨了这些异常表达的基因在seminoma肿瘤细胞中的作用。利用单细胞染色质可及性测序技术,研究发现TFAP2C的结合motif在seminoma肿瘤细胞中显著富集,说明TFAP2C作为转录因子参与seminoma的发生发展。为了进一步验证,研究在seminoma细胞系中敲降了TFAP2C的表达,发现敲降后大量基因出现下调,且肿瘤细胞的迁移和侵袭能力显著降低。结合CUT&Tag(Cleavage Under Targets and Tagmentation)测序,研究得到了TFAP2C直接调控的346个基因,这些基因主要富集在细胞迁移和细胞粘连等通路,结合体外功能试验,表明TFAP2C直接调控seminoma肿瘤细胞的迁移和侵袭,促进肿瘤进展。

通过对肿瘤免疫微环境的分析,研究人员鉴定了15个免疫细胞亚型,发现seminoma的微环境处于免疫抑制的状态,且不同功能状态的免疫细胞的空间分布具有异质性。巨噬细胞主要富集在肿瘤的边缘部分,研究发现seminoma中的巨噬细胞高表达MMP9,该基因是胞外基质降解的主要参与者。同时在肿瘤中对MMP9起激活作用的CTSK在巨噬细胞中也显著富集。因此,研究人员推测或许seminoma中的巨噬细胞可以通过分泌MMP9和CTSK来促进生精小管的破裂,从而帮助肿瘤细胞向外侵袭。通过分析微环境中的细胞互作,研究发现肿瘤细胞主要通过分泌MIF (macrophage migration inhibitory factor) 作用于周围环境,促进肿瘤进展。

这项研究利用多组学测序技术,首次对seminoma进行系统分析,揭示seminoma肿瘤细胞的分子特性和肿瘤微环境,为seminoma的来源和探究靶向治疗提供了更加充足的数据支持,也为生殖细胞的发育提供了更多视角。(来源:中国科学院动物研究所)

相关论文信息:https://www.nature.com/articles/s41467-023-44305-9

多组学技术联合揭示seminoma分子特性和免疫微环境。(a)模式图(b)PCA显示seminoma肿瘤细胞与PGC更相似(c)TFAP2C结合motif显著富集在seminoma肿瘤细胞中

 
 
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