作者:王丽佳等 来源:《德国应用化学》 发布时间:2022/6/30 15:57:41
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新策略实现多个吲哚生物碱的发散式全合成

 

近日,中国科学院上海有机化学研究所唐勇研究员与华东师范大学王丽佳教授联合科研团队发展了吲哚联烯磺酰胺与亚甲基丙二酸酯的立体选择性[2+2+2]串联环化反应,实现了多个Aspidosperma生物碱的发散式全合成。

2022年6月23日,该研究成果以“Allenamide Initiated Cascade [2+2+2] Annulation Enabling the Divergent Total Synthesis of (-)-Deoxoapodine, (-)-Kopsifoline D and (±)-Melotenine A”为题发表在Angew. Chem. Int. Ed.期刊上。

中国科学院上海有机化学研究所博士研究生赵留鹏为论文第一作者,中国科学院上海有机化学研究所唐勇研究员与华东师范大学王丽佳教授为论文通讯作者。

多环吲哚啉骨架广泛地存在于具有重要生物活性的天然产物和药物分子中,这类化合物在合成化学、化学生物学、药物开发等领域有着非常重要的应用。由于其具有复杂的环系结构以及多个立体中心和季碳中心,对于该类结构的高效合成一直是合成化学领域研究的热点。中国科学院上海有机化学研究所唐勇研究员与华东师范大学王丽佳教授联合科研团队一直致力于多环吲哚啉骨架立体选择性的高效构建及其在天然产物全合成中应用的研究(J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 7851; J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 6900; Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 3055; Angew. Chem., Int. Ed. 2017, 56, 6942; ACS Catal. 2018, 8, 4991; Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 3810; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 4345)。近年来,该团队发展了色胺衍生的烯基磺酰胺与亚烷基丙二酸酯的[2+2+2]串联环化反应,成功地实现了C/D环反式稠合的四环吲哚啉骨架的立体选择性构建(Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 9224),该方法被用于四个Malagasy生物碱的发散式全合成中(CCS Chem. 2022, Just Accepted. DOI: 0.31635/ccschem.022.202202069)。

最近,该团队在C/D环顺式稠合的四环吲哚啉骨架的立体选择性构建方面取得了突破,发展了吲哚联烯磺酰胺参与的立体选择性[2+2+2]串联环化反应,通过在底物中引入联烯基单元,实现了多官能化的四环吲哚啉的非对映选择性控制,高效地一步构建了Aspidosperma生物碱的核心骨架,并用该方法完成了天然产物(-)-deoxoapodine、(-)-kopsifoline D和(±)-melotenine A的发散式全合成。

首先,作者以色胺衍生的联烯磺酰胺1a和亚甲基丙二酸二甲酯2a为模板底物,进行了不同反应条件的测试。在对不同的路易斯酸进行考察时发现,使用路易斯酸性较强的三氟甲磺酸铟作为催化剂时,反应可以取得89%的收率和单一的非对映选择性和单一的烯烃顺反选择性。

接下来,在优化条件下,作者对吲哚环上含有不同取代基以及多种取代联烯胺的底物范围进行了研究。结果表明,该反应具有良好的官能团耐受性,吲哚上取代基的电子效应和位阻效应对该串联环化反应的立体选择性控制和反应活性均无明显影响;对于各种取代的联烯胺底物,例如:环丙基取代基、苯基取代基以及末端双取代的烯胺底物,该反应均能顺利发生,极大地丰富了多环吲哚啉化合物的多样性。值得注意的是,该反应操作简单,可以较为容易地放大至10克以上的规模,具有很好的应用潜力。

该串联环化反应被成功地应用于白坚木类生物碱的合成中。首先,作者从联烯磺酰胺前体出发,经过叔丁醇钾异构化合成双取代联烯胺衍生物,不经分离纯化,直接在三氟甲磺酸铟催化下发生[2+2+2]串联环化反应,可以以>8克的反应规模得到四环吲哚啉化合物,从该四环吲哚啉出发,通过Claisen重排/烯烃关环复分解反应实现了关键中间体12的克量级制备,最终经过手性HPLC拆分制备,分别实现了天然产物(-)-deoxoapodine、(-)-kopsifoline D及其对映异构体的全合成,为进一步的研究生物活性奠定了基础。

该方法学可以高效方便地构建含有四取代双键的四环吲哚啉化合物,利用该方法作者完成了天然产物(±)-melotenine A的全合成。从三取代联烯胺衍生物1aa出发,可以以7克反应规模实现多取代四环吲哚啉化合物3aa的制备,然后从该四环吲哚啉产物出发,通过偕二酯基脱除/保护基转化等几步简单操作实现关键中间体17的高效制备,接着经过Appel反应/DBU 消除/关环复分解反应完成了天然产物(±)-melotenine A的全合成。

在该工作中,上海有机所唐勇研究员与华东师范大学王丽佳教授联合科研团队报道了路易斯酸催化的吲哚联烯磺酰胺和亚甲基丙二酸酯的立体选择性[2+2+2]串联环化反应,实现了一系列高官能团化多环吲哚啉化合物的高效构建,并将其运用于3个具有重要生物活性的吲哚生物碱的发散式全合成中。该方法具有原料廉价易得,反应条件温和,底物普适性好,可以高效地实现克量级制备等特点,为构建结构多样的多环吲哚啉化合物提供了新的策略和方法。

该研究工作得到了国家自然科学基金(21772224,91956103)等资助。(来源:科学网)

相关论文信息:https://doi.org/10.1002/anie.202207360

 
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