作者:陆海华等 来源:《美国化学会志》 发布时间:2022/3/21 16:45:21
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西湖大学实现虎皮楠生物碱Daphenylline迄今最简洁、高效的不对称合成

 

2022年3月15日,《美国化学会志》在线发表了西湖大学理学院陆海华研究员团队的最新研究成果,题为“Concise Enantioselective Total Synthesis of Daphenylline Enabledby an Intramolecular Oxidative Dearomatization”。

该研究小组利用氧化去芳构化策略,实现了复杂天然产物虎皮楠生物碱daphenylline截至目前最为简洁、高效的不对称合成。浙江大学-西湖大学联合培养博士研究生曹梦月和马斌杰博士为该论文的共同第一作者。

虎皮楠生物碱(Daphniphyllum alkaloids),是从我国传统中药虎皮楠科植物中分离得到的,具有独特结构的复杂天然产物。至今,已有超过320个虎皮楠生物碱被分离鉴定,具有多样的生物活性,如抗肿瘤、抗氧化、促使神经增长因子增加、抗HIV等。然而,虎皮楠生物碱的数量庞大且天然分离产率较低,一直以来缺乏系统性的生物活性研究。因此,开展该类生物碱的合成研究工作,具有重要意义。自Heathcock小组于1986年报道了methyl homodaphniphyllate(1)的全合成以来,陆续已有近二十个研究小组报道了相关研究工作。其中,daphenylline(5)是由郝小江课题组从我国长序虎皮楠(Daphniphyllum longeracemosum)中分离得到,分离收率仅为0.000073%,它是虎皮楠生物碱家族中第一个具有独特1,2,3,4-四取代苯环结构的成员,吸引了许多合成化学家的研究兴趣。其中,上海有机化学研究所李昂研究小组、名古屋大学Yokoshima与Fukuyama联合研究小组,北京大学深圳研究生院翟宏斌研究小组和中国科学院广州生物医药与健康研究院邱发洋研究小组,先后六次出色完成了其全合成。

图1:典型虎皮楠类天然生物碱。

为了探索新的化学、实现daphenylline更为高效的合成,西湖大学陆海华研究小组采用萘酚衍生物的去芳构化策略,来完成daphenylline(5)的不对称合成。具体逆合成分析如图2所示,即:daphenylline的笼状结构可由中间体6经过Mukaiyama-Michael加成反应(MMR)及串联还原胺化/氨解(tandem reductive amination/amidation)来构建;关键中间体6则设计由萘酚酯衍生物7的分子内氧化去芳构化环化得到;而起始关键碳手性中心,由二烯化合物8经过不对称氢化获得。

图2:(-)-daphenylline的逆合成分析

基于此合成思路,他们从易得的萘茚酮9出发,经过两步转化、以70%收率得到目标二烯化合物8。随后,他们利用Rh/-Tol-BINAP的催化体系,实现了此二烯的高对映选择性氢化,构建关键起始碳手性中心,得到了目标产物10(90% e.e.)。化合物10经过三溴化硼脱水则得到关环前体萘酚酯衍生物7。通过对其氧化去芳构化环化研究发现,该化合物只有在碘作为氧化剂时,才能取得较理想的结果,顺利构建七元环及包含季碳的连续碳手性中心,得到关键中间体6。接着,他们利用远程羧酸导向的Mukaiyama-Michael加成反应(MMR),实现了C2位置手性中心的高效构建(d.r. = 13:1);后经脱水,以两步67%的收率得到内酯化合物14。最后,他们利用Fukuyama还原法制备醛得到关键三羰基化合物15及其串联还原胺化/氨解反应,实现了含氮并环及笼状结构的构建,从而最终实现daphenylline的高效合成。

图3:(-)-daphenylline的全合成

该工作得到了国家自然科学基金面上项目(No. 21772090)、浙江省自然科学基金重点项目(No. LXZ22B020001)、中国博士后科学基金(2020M671802)和西湖大学等的大力支持。(来源:科学网)

相关论文信息:https://doi.org/10.1021/jacs.2c01674

 
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