作者:欧阳宏等 来源:《自然—通讯》 发布时间:2022/4/22 9:46:49
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LSC功能和特性的染色质三维调控景观获揭示

 

角膜缘干细胞(limbal stem cell,LSC)位于角膜与结膜交界处的角膜缘区域,在角膜上皮稳态维持、角膜透明性和完整性中发挥关键作用。近日,中山大学中山眼科中心欧阳宏团队研究发现影响LSC功能和特性的染色质三维调控景观。相关研究发表于《自然-通讯》。李名森副研究员为该论文第一作者,欧阳宏教授和刘奕志教授为通讯作者。

该研究借助Hi-C技术获得了LSC的高分辨率染色质三维互作图谱,揭示了LSC的染色体三维组装,包括A/B compartments、topologically associating  domains(TAD)、chromatin loops。并进一步结合表观基因组、转录组、转录因子/CTCF/SMC1结合图谱,通过多组学数据联合分析,解析了染色质三维结构的表观遗传特征,鉴定了超级增强子(SE)和超级沉默子的互作网络及关键转录因子的三维调控机制,阐明了影响LSC功能和特性的染色质三维调控景观。

去年,欧阳宏团队发表于《自然-通讯》的一项成果,首次绘制了人类LSC的组蛋白修饰和染色质可及性图谱,构建了基于超级增强子与转录因子相互作用的调控网络,发现RUNX1、PAX6和SMAD3(RPS)形成的core transcription regulatory circuitry决定了LSC的命运。然而,核心转录因子及表观遗传信息是如何偶联三维基因组调控LSC功能和特性仍然未知。

在本项研究工作中,研究人员首先通过Hi-C数据在LSC中鉴定了A/B compartment、TAD和chromatin loop,并进一步揭示激活(H3K27ac、H3K4me1、H3K4me3)和抑制(H3K27me3、H3K9me2)的组蛋白修饰在三维空间结构上分布规律。一部分H3K4me3阳性的激活启动子之间会相互作用形成P-P loop结构。有趣的是,形成loop的两个启动子对应基因的表达水平存在显著差异,其中一个promoter高表达,而另一个则低表达或不表达。由此推测,P-P loop中低表达或不表达的H3K4me3阳性启动子此时可能扮演了增强子的角色。

作者将富含H3K27me3和H3K9me2的区域定义为超级沉默子。正常LSC中的超级沉默子覆盖和互作的基因与眼发育、角膜上皮分化、免疫激活、血管生成、角质化等相关。特别地,在正常LSC中,结膜上皮基因、干眼症关键基因MMP9和鳞状细胞癌致癌基因等均被超级沉默子抑制。有趣的是,这些疾病基因的启动子是H3K4me3/H3K27me3阳性的bivalent状态,处于准备激活状态。此外,原癌基因SOX2和皮肤上皮基因KRT1在被超级沉默子抑制的同时还与远端的超级增强子相互作用,形成active-inactive pairwise contacts,为转录激活做好了准备。因此,该研究揭示了疾病基因被抑制和激活的染色质三维表观结构基础。

该研究进一步绘制了由SE-SE和SE-P loop形成的互作网络,发现部分SE会与多个启动子互作,部分启动子也会与多个SE互作,一些SE通过与启动互作的SE相互作用间接调控基因表达,形成了SE interaction hub。SE介导的互作loop限制在CTCF/cohesin-CTCF/cohesion 建立的insulated neighborhoods当中。该团队进一步构建了p63/RPS介导的SE-P互作网络,揭示了关键转录因子的三维调控机制。(来源:中国科学报 朱汉斌)

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41467-022-28966-6

 
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