作者:邱肖杰等 来源:《细胞》 发布时间:2022/2/8 11:00:33
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华人博士一作Cell发文!开发细胞命运预测器

 

如果我们能“定制”细胞,会发生什么?

当人体需要某类细胞时,比如心脏出现问题,就取些成纤维细胞,“定制”打造成心肌细胞来帮助心脏恢复;当人体不需要某类细胞时,比如发生癌变,就引导癌变细胞快速凋亡。

几位华人博士为这一设想的实现提供了新的工具。他们开发了一个细胞命运预测模型,能够预测细胞发育所要经历的过程和最终命运。还能给出相应的发育方程,定量描述细胞命运的转变路径。

也就是说,如果想定制某一类细胞,需要哪些细胞作为原材料、需要什么条件、如何选择分化路径,这个模型都能告诉你。

北京时间2月1日,美国麻省理工学院教授Jonathan Weissman组博士后邱肖杰、匹兹堡大学博士生张衍为共同一作的研究在Cell(《细胞》)在线发表。

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邱肖杰、张衍 (图源自采访对象,下同)

寻找生物学中的“万有引力”定律

作为17世纪自然科学最伟大的成果之一,万有引力定律揭示了天体运动的规律。在天文观测中,只要有一定的观测资料,根据万有引力定律,就能计算出天体运动的轨道。这为航天探索提供了坚实的理论基础。

而在微观层面,当动物体内的胚胎干细胞分化成心肌细胞、造血细胞、骨髓细胞、脂肪细胞等时,或许也遵循着某个定律。如果能找到这个定律,就像计算天体运动轨道一样,也能计算出单个细胞的分化路径。

2011年,在导师的“放养”式管理下,本文的共同一作、共同通讯作者邱肖杰拥有大把的时间去广泛阅读文献,这个过程中他萌生了上述想法。那时的他很兴奋,立即选取了两个基因的相互作用进行数学建模,对体系分化进行了初步的函数表征。

“虽然当时的研究很不成熟,也没有发表在特别好的期刊上,但这颗种子已经深深扎进我心里了。”邱肖杰说。

后来,随着单细胞测序技术的出现和发展,他意识到,这给细胞分化命运的研究带来了契机。

决定每个细胞独特功能的是细胞内活跃的一大批特定基因,它们相互作用构成了决定细胞分化命运的大型调控网络。当有了所有细胞的基因组数据、有了大数据技术,全面分析基因调控网络也就成为了可能。

2018年,单细胞数据分析领域有一个重要突破,有研究者提出利用RNA速率从固定细胞数据中预测细胞基因表达状态变化方向的方法。

这也给了邱肖杰很大的启发:我们能否再进一步,不仅实现细胞命运的预测,也给出相应的“方程式”和生物学解释呢?

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邱肖杰

用物理学方法解决生物学问题

一次偶然的面试时,邱肖杰遇到了邢建华,即本篇研究的通讯作者之一、匹兹堡大学教授。

“肖杰很热情地向我解释他的想法,事实证明,他找对人了。”邢建华告诉《中国科学报》,“我们课题组一直致力于用数学和物理的思维及手段解决生物学问题,尤其是认识并调控细胞形态分化或重组。用数学方程描述基因网络是系统生物学的基本工具,其中一个挑战是缺乏大规模的定量数据,而这正是肖杰擅长的。我们一拍即合。”

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邢建华

落实到具体的研究中,想要把细胞、基因、相互作用等生物学中的概念,抽象成数学表达,再放到动力学系统理论的框架下,找到能够拟合的函数,最终得出“细胞命运”方程,并不容易。

后来,邱肖杰、张衍采用机器学习的方法,对十几个数据集进行了分析,每个数据集中包含数千至数万个细胞不等,经过优化迭代,最终开发出了名为dynamo(发动机)的算法模型。

“优化迭代中的每一步都不好走,由于没有成型的工具包,我们需要不断调试参数、代码,保证拟合效果。同时,为了使这个工具好用,我们还要尽可能地减小内存、加快运行速度。”张衍说。

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张衍

对于大多数的机器学习方法来说,其中的过程都是“黑箱”,即使能给出准确的预测结果,但结果是怎么得来的,很难明确解释。

而在本项研究中,他们结合重构的向量场与系统生物学/动力学系统理论中的一些概念,使“黑箱”变成了“白箱”。也就是说,dynamo不仅能预测细胞分化的最终命运,还能给出相应的生物学解释,即由于在哪些关键基因的在哪些分化阶段的相互作用才导致了细胞的最终分化。

随后的2000多个人造血干细胞分化的验证实验表明,将单细胞测序数据作为dynamo输入量,即可预测出其分化成神经细胞、红细胞、血液细胞等的动态图谱及分化时间。这与以往研究者利用动物实验进行细胞分化的结果完全吻合。

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人造血干细胞分化预测图

学科交叉产生的奇妙反应

谈及研究成功的“秘笈”,几位合作者不约而同地提到了学科交叉。

这种学科交叉不仅体现在合作者有着不同的学术背景,还可以追溯到他们多年前的“不务正业”。

“研究生阶段,我花了很多时间阅读文献,从中发现了自己真正感兴趣的方向,和我当时的方向并不一致,顶住了重重压力才得以继续研究。”邱肖杰告诉《中国科学报》。

而对于药学专业背景的张衍来说,把时间花在数学、计算机的专业学习上,才是他最喜欢的事情。

邢建华更是如此。“作为物理化学背景出身的人,我希望为生物学研究注入新的视角。我想,本项研究的最大贡献是能启发大家利用单细胞数据和物理思维,结合数据和理论去寻找细胞动力学方程。”

视角不同,当然会有争执,有很多次,这几位研究者争论得面红耳赤,谁也不服谁。

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图文摘要

可这恰恰也是碰撞的乐趣,化学反应中,不同的物质相遇,升温、变色甚至爆炸都是常事,可只要弄清楚性质、掌握好剂量,不同物质间产生的相互作用远比一种物质更加奇妙。(来源:中国科学报 刘如楠)

相关论文信息:https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.045

 
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