作者:贺梨萍 来源:澎湃新闻 发布时间:2022/2/3 16:44:37
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“CAR-T之父”最新论文揭示疗法长期效果:白血病缓解超过十年

 

2011年,美国宾夕法尼亚大学教授Carl H. June等人在《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了一项重磅研究,介绍了一种新的治疗方法,即用自身T细胞的“基因工程版”治疗难治性和复发性慢性淋巴细胞白血病患者。这就是随后在全球掀起研究和治疗高潮的CAR-T疗法。现年69岁的Carl H. June被誉为“CAR-T之父”,现为宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院终身教授、帕克癌症免疫治疗研究所所长以及细胞免疫治疗中心主任,是美国医学院院士、美国艺术与科学院院士。他同时也是细胞治疗明星企业Tmunity Therapeutics及Xcyte Therapies Inc.的核心创始人。

CAR-T(嵌合抗原受体修饰T细胞)疗法是近年来大热的过继性免疫治疗之一,而过继性免疫治疗、免疫检查点抑制剂疗法以及癌症疫苗都被称为癌症免疫治疗,即利用机体自身免疫系统的力量对抗癌症的治疗策略。

具体到CAR-T疗法,就是基因工程合成受体转导患者T细胞以靶向癌细胞表面抗原,以介导抗肿瘤作用。通俗来说,就是收集和使用患者自己的免疫细胞来治疗他们的病情,T细胞被修饰以识别和攻击癌细胞,最终的CAR-T细胞重新被输回患者体内。2017年,该疗法被美国FDA批准治疗白血病和淋巴瘤,即诺华公司的CAR-T疗法Kymriah(tisagenlecleucel),这也是全球首个获批的CAR-T疗法。

类似tisagenlecleucel这样的靶向CD19的嵌合抗原受体CAR-T细胞产品在造血系统恶性肿瘤的治疗中取得了显著的疗效。然而,Carl H. June等人认为,CAR-T细胞在急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)中的功能持久性是持久临床反应的关键特征,但长期持久性CAR-T细胞的特征尚未被广泛研究,我们对此知之甚少。 北京时间2月3日凌晨,顶级学术期刊《自然》(Nature)在线发表了一项由宾夕法尼亚大学、费城儿童医院、诺华生物医学研究所等团队的研究人员联合完成的一项研究,题为“CD4+ CAR-T细胞持续存在下长达十年的白血病缓解”( Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells)。

宾夕法尼亚大学病理与检验医学研究教授J. Joseph Melenhorst是这项最新研究的通讯作者和第一作者,Carl H. June也是这项研究的作者之一。Carl H. June等人在上述2011年上发表的研究中报道了2010年7月被纳入CAR-T疗法1期临床试验的患者。此次他们研究了2名在2010年获得完全缓解的慢性淋巴细胞白血病患者的CAR-T细胞。

他们在这项研究中发现,CAR-T细胞在输注超过10年后仍可检测到,在2名患者中均有持续缓解。值得注意的是,2名患者中都出现了高度激活的CD4+细胞群。研究团队观察到抗白血病反应的两个明显阶段:以CD8+或CD4-CD8-helios γδ CAR-T细胞为特征的初始阶段;随后几年,CD4+ CAR-T细胞占主导优势。这些细胞继续表现出肿瘤细胞杀伤特性和持续的增殖。

研究提到,患者1在9.3年检测到的CAR-T细胞仅为CD4+,这是一个令人惊讶的发现,使得研究团队重新思考,CD4+ T细胞可能是对CD19表达细胞的细胞毒性的主要原因。

研究认为,2名白血病患者长达十年的缓解,是由于改良的免疫细胞(即CAR-T细胞)的持续存在,这些免疫细胞会激发针对癌细胞的免疫反应。这些病例代表了持久的CAR-T细胞反应,并提供了治疗效果可能持续多久的见解。

研究团队总结道,这些发现帮助我们理解CAR-T细胞与白血病的抗癌反应和长期缓解相关的特征。

 
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