我国mtDNA单倍型类群B5频率分布（A）与AD流行率（B）有部分重叠效应

阿尔茨海默病 (Alzheimers disease, AD)通常也被称为老年痴呆症，是发生在老年前期与老年期的一种退行性脑病，主要表现为认知和记忆功能逐渐丧失，是最为常见的一种痴呆类型。随着我国进入老龄化社会，AD的患病率逐年上升，带来沉重的社会与家庭负担。根据AD患者的发病年龄与是否具有发病家族史，可分为早发型家族型AD和晚发型散发型AD：前者占5%左右，发病年龄一般都早于65岁；后者一般发病较晚，无家族史。研究表明，AD发病与遗传相关。

目前，国际上对于无家族史的散发AD患者的遗传易感开展了大规模的研究，发现了约20个主要的易感基因。这些在欧洲人群中鉴定的AD易感基因位点是否也是我国人群AD的主要易感位点呢？针对这一问题，中国科学院昆明动物研究所姚永刚课题组的王慧珍和毕蕊等在我国人群中对报道的AD相关基因开展了遗传关联分析，发现PICALM、BIN1、MS4A4E和CLU基因中的遗传多态位点与我国AD人群发病风险显著相关，而其他基因位点未能在研究的人群中得到验证。进一步结合已报道的亚洲人群相关数据开展的荟萃分析显示，PICALM和BIN1基因位点在亚洲人群中与AD发病风险显著相关。以上研究结果为认识我国AD患者的遗传易感及致病风险预测积累了很好的基础数据，相关成果近期发表于Molecular Neurobiology期刊。

前人研究表明，早发型家族型AD主要由APP、PSEN1和PSEN2等基因突变导致。云南大学于黎课题组的姜红燕与中科院昆明动物所姚永刚课题组的李国栋等合作，对来自云南的4个AD家系进行了检测分析，在其中两个家系中分别发现了PSEN1基因突变（p.M233L和p.R352C）。进一步开展的基因型-疾病表型以及脑影像指标的关联分析显示，这些突变具有致病性，该结果也得到突变致病性预测的支持。研究提示，PSEN1基因突变可能是我国家族型AD患者主要致病原因之一，临床上对于家族型AD患者基因诊断可考虑优先检测PSEN1基因突变。研究结果近期发表于Neurobiology of Aging期刊。

线粒体是细胞的能量工厂，其功能异常会导致包括AD在内的一系列神经退行性疾病的发生。中科院昆明动物所姚永刚课题组的毕蕊等对线粒体DNA（mtDNA）的遗传背景与AD发病风险的相关性进行了探索，发现mtDNA单倍型类群B5与我国汉族群体AD发病风险显著相关。系统地理学研究显示，我国各省AD的患病率和单倍型类群B5的频率分布趋势有部分的重叠。对属于B5类群的永生化细胞开展的线粒体功能检测显示，B5a类群的永生化细胞比起属于其他单倍型类群的细胞表现出显著的线粒体功能下降，这说明单倍型类群B5和其亚类群可影响线粒体功能。进一步开展的线粒体基因同素异位表达分析显示，B5类群的古老变异界定位点m.8584G>A可导致线粒体功能显著降低。这些结果提示，B5类群影响AD遗传易感，很可能通过其界定位点m.8584G>A来实现，这也为古老变异疾病易感性理论提供了一个新的实验佐证。研究结果近期发表于Neurobiology of Aging期刊。

上海精神卫生中心方贻儒课题组和四川大学华西医院李涛课题组是本工作的合作团队。

相关研究得到中国科学院、科技部和国家自然科学基金委的资助。（来源：中科院昆明动物研究所 ）