近日来自中国医学科学院和北京协和医学院在国际著名肝脏疾病杂志Hepatology上(最新影响因子11.665)上发表了题为“Loss of Immunity-supported senescence enhances susceptibility to hepatocellular carcinogenesis and progression in TLR2-deficient mouse”的研究论文,研究人员在TLR2缺陷小鼠中证实免疫支持衰老的丧失增加了对肝癌的易感性。
文章的通讯作者是中国医学科学院和北京协和医学院的胡卓伟教授。其主要研究领域包括组织纤维化的免疫生物学机制、心血管生物学和心血管药理、分子细胞生物学和蛋白质组学、受体和信号传导通道的调节机制等。
肝细胞癌(HCC)因恶性程度高,被称为癌中之王。在世界范围内肿瘤相关性死亡因素中排名第三,全球每年有超过50万新患者。我国是肝癌高发国家,全世界50%以上的新发和死亡肝癌患者发生在中国。据介绍,肝癌起病隐匿,超过60%的肝癌患者在初次就诊时已经进入中晚期,从而失去根治性治疗的机会,总体5年生存率只有7%左右。环境因素及慢性感染例如慢性肝炎被视为是导致肝癌的重要病因,然而直到现在科学家们对于其关联的分子机制仍知之甚少。
在近期的研究中,胡卓伟课题组发现靶向Toll样受体2(TLR2)可以抑制肿瘤转移,研究人员推测阻断TLR2有可能也在减少肝癌形成中发挥关键性作用。然而在新研究中,研究人员惊讶地发现遗传敲除TLR2可导致对肝癌诱导遗传毒性致癌物二乙基亚硝胺(DEN)敏感性增加。事实上TLR2缺陷的小鼠显示肿瘤结节大小、肿瘤体积和动物死亡增加,表明肝癌发生与进展显著增长。
DEN诱导的肝癌易感性增高与针对DEN诱导的肝损伤做出的免疫反应广泛减少有关。研究人员发现TLR2缺陷引起了巨噬细胞渗入减少,ASK1/p38 MAPK/NFκB信号减弱,导致肝组织中IFN-γ、TNF-α、 IL-1α/β、 IL-6和Cxcl-2表达下降,自噬潮(autophagy flux)抑制,氧化应激增加以p62聚集。免疫网络的这一缺陷导致了p21和p16/pRb依赖的衰老抑制,引起小鼠肝脏中细胞增殖增多,凋亡及自噬相关细胞死亡降低。 通过Th1细胞因子以及衰老和自噬正调控因子IFN-γ恢复细胞衰老和自噬潮,可以减弱与TLR2缺陷动物相关的肝癌发生与进展。
新研究表明在TLR2缺陷小鼠中支持细胞衰老和自噬潮的免疫网络丧失促进了DEN诱导的肝癌发生和进展。这些研究结果为防治肝癌的形成提供了重要的理论数据。(来源:生物通 何嫱)
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