作者:Peter Baumann 来源:《自然》 发布时间:2012-3-29 13:47:34
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研究揭示端粒酶“塑形”方式
 
在大多数真核生物中,染色体末端DNA序列的逐步丧失可通过端粒酶(telomerase)的作用来弥补,这一逆转录酶利用部分的RNA亚基作为模板合成端粒重复序列。大量的癌细胞表达高端粒酶活性,端粒酶亚基的突变与一些退化综合征包括先天性角化不良和再生障碍性贫血密切相关。改变端粒酶活性的治疗价值为在人类细胞和模型系统中研究生物合成和酶的调控提供了充足的动力。
 
近日来自美国密苏里州斯托瓦斯医学研究所的科学家们在新研究中揭示了端粒酶RNA亚基(TER1)如何“塑形”并与搭档蛋白相互作用的机制。他们证实两个环样的蛋白依次结合到了未处理的TER1 RNA上,帮助TER1切割至最佳大小、折叠和加帽。这一研究发现在线发布在3月25日的《自然》(Nature)杂志上。
 
这一加工过程必不可少,因为缺乏这一过程TER1就无法结合它的伴侣蛋白形成活性的端粒酶RNP。这一研究发现不仅加深了我们对于RNA生物化学的理解,并为癌症和衰老疾病指明了新的制药策略。
 
该论文的资深作者是托瓦斯医学研究所副研究员、霍华德休斯医学研究所青年科学家Peter Baumann博士。Baumann说:“癌细胞高度依赖端粒酶。端粒酶抑制药物有可能是副作用远小于当前用药的一类新型抗癌化疗药物。”目前,生物技术和制药公司都在积极寻求有用的端粒酶抑制剂。
 
大部分的RNA链包括中介或“信使”RNA都需经历一个剪接的过程,就像剪辑电影一样。这一万能的“剪接手”是一种称之为剪接体的大复合体。过去人们通常认为剪接体会降落到RNA链上,制造2个切口,然后将新切口端连接到一起。在2008年Nature杂志上的一项研究中,Baumann报告了一个惊人的发现。“我们证实剪接体的作用是加工TER1,但它并非进行了两次切割和粘贴,而是仅制造了一个切口便停止了,”Baumann说。
 
为了确定是什么阻碍了剪接体生成第二个切口,Baumann在裂殖酵母中对TER1 RNA进行了分析。他们发现两种称为Sm 和 Lsm 的蛋白复合物以一种相互排斥的方式结合到了TER1 RNA上。有趣的是,Lsm结合TER1 RNA现实了最高效的端粒酶活性,表明Sm环结合在前。
 
在托瓦斯医学研究所助理研究员、RNA剪接专家Marco Blanchette的帮助下,他们进一步开展了分析。研究小组证实确实是Sm结合到了未成熟的TER1 RNA上,刺激剪接体切割,通过Tgs1促进对5′帽的超甲基化作用,以此稳定TER1 RNA。随后Sm蛋白被Lsm替代,促进招募TER1催化伴侣蛋白。
 
这项研究表明RNA与端粒酶伴侣蛋白的结合需要两步过程,首先加入的是Sm,随后是Lsm蛋白。Lsm在活性酶的制备过程中存在也表明它在RNA与伴侣蛋白结合后仍起到了保护成熟TER1 RNA防止受到RNA酶破坏的作用。
 
确定进化保守的Sm 和 Lsm蛋白的功能机制对RNA生物学是一个重要的贡献。Baumann实验室的研究生Wen Tang说:“人们在20年前就发现了这些蛋白,并且知道它们在RNA加工中发挥关键作用。然而直到此刻我们都不清楚Sm 和Lsm是否参与了人类细胞中端粒酶的加工。实验室的其他成员也一直在对此开展研究。”
 
了解端粒酶在人类细胞中的作用机制至关重要,因为它与许多表面上看似无关的疾病都有着密切的关联。不仅癌细胞依赖于它的活性,在一种称之为先天性角化不良症(DKC)退行性疾病中也发现有使端粒酶失活的突变,DKC的患者在某些器官中显示出早衰的迹象。
 
Wen Tang 说:“有人曾经在DKC患者中寻找端粒酶元件的突变,发现它们存在于大约一半的患者中。这项工作确定了有可能影响正常酶功能的新端粒酶元件。这些元件为诊断和治疗DKC提供了新的潜在的靶标。”
 
Baumann说:“新文章填补了TER1 RNA亚基与活性端粒酶复合物形成之间的空白。我们希望它能够在未来教科书中提供更为完整的TER1生物合成的图像。”(来源:生物通 何嫱)
 
 
 
 
 
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