细胞生长受到不同信号分子复杂相互作用的控制。对于癌细胞,这种控制失灵,细胞生长因此失控,在一定条件下会抑制正常健康细胞的生长。这种不正常行为往往是由所谓蛋白激酶引起的,这种蛋白激酶在细胞周期内发挥着重要的调节功能。遗传物质的变化可以使蛋白激酶比正常情况更为活跃,加速细胞生长。在这方面,一种特殊辅助分子伴侣蛋白Hsp90发挥着重要作用。这种蛋白与不同蛋白激酶结合,稳定蛋白激酶并保持其活跃状态。
这种伴侣蛋白因此对肿瘤形成起到重要作用。
为了开发新的抗癌疗法,研究人员力求尽可能揭示与Hsp90发生交互作用的蛋白激酶,查明这些蛋白激酶在细胞生长过程中的作用和它们如何对Hsp90发生反应的。马克斯普郎克学会分子遗传学研究所的科学家与海德堡Cellzome公司及来自巴塞罗那的一个研究小组合作,共确定了64种与伴侣蛋白Hsp90发生交互作用的蛋白激酶。这些蛋白激酶参与细胞内不同信号传导通路的活动,其中也包括对形成肿瘤起重要作用的信号传导通路。通过关闭Hsp90的功能,可以对蛋白激酶的活性施加影响。其中的关键是,像癌细胞中出现那些基因发生变异的蛋白激酶,受Hsp90影响程度大都超过健康细胞中的蛋白激酶。其原因可能在于变异的蛋白激酶由于基因突变具有不稳定的分子结构,因此依赖于作为稳定器的Hsp90。
为了查清哪些蛋白激酶依靠Hsp90得以稳定,科学家通过添加格尔德霉素(Geldanamycin)有选择地关闭正常细胞及三种不同癌细胞中的伴侣蛋白Hsp90。通过测定格尔德霉素添加前后不同蛋白激酶的量,可以确认,140多种被研究的蛋白激酶中哪些依赖于伴侣蛋白Hsp90及受其影响的程度。对于癌症医学这些结果具有重大意义,因为癌细胞对Hsp90的反应比正常细胞更强烈,抑制Hsp90的药物就可能有针对性地在癌细胞的细胞周期发生作用,而不损害健康细胞。研究结果显示,通过关闭Hsp90,可以调低癌细胞中促进细胞生长的应激和生长信号的强度。
本项研究成果发表在2012年1月25日的《BMC Cancer》(Hsp90 inhibition differentially destabilises MAP kinase and TGF-beta signalling components in cancer cells revealed by kinase-targeted chemoproteomics, BMC Cancer 2012, 12: 38; doi:10.1186/1471-2407-12-38 Published: 25 January 2012)。(来源:科技部)
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