中国科学院广州生物医药与健康研究院巫林平研究员、李英杰副研究员团队与合作者，围绕微卫星稳定型结直肠癌的免疫治疗，开发了新型siRNA纳米药物及联合治疗策略。相关成果近日在线发表于《分子癌症》（Molecular Cancer）。

siRNA介导的DNA错配修复功能损伤与奥沙利铂协同，恢复机体对pMMR/MSS结直肠癌的免疫监视。研究团队供图

该研究构建了可沉默DNA错配修复系统（MMR）关键基因的siRNA脂质纳米颗粒（siMMR@LNPs），并将其与化疗药物奥沙利铂联合应用。在错配修复完整/微卫星稳定（pMMR/MSS）型结直肠癌的皮下移植瘤及肝转移小鼠模型中，团队验证了该联合方案的治疗效果与安全性，并阐明了其通过提升肿瘤突变负荷、激活抗肿瘤免疫的分子机制，为免疫治疗抵抗的pMMR/MSS结直肠癌提供了全新联合治疗策略。

pMMR/MSS结直肠癌占临床结直肠癌病例的85%以上，其肿瘤突变负荷低，T细胞浸润少，对免疫检查点阻断治疗的响应率不足5%。既往研究显示，通过永久性基因编辑或化疗药物诱导MMR系统失活可增敏免疫检查点疗效，但面临不可逆脱靶风险、突变累积周期长达数月以及缺乏特异性抑制剂等瓶颈，针对MMR系统开发可临床转化的免疫治疗方案仍具挑战。

为解决上述难题，研究团队在国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项等项目资助下，利用脂质纳米颗粒（LNP）包载靶向沉默DNA错配修复系统关键基因MLH1、MSH2、MSH6的siRNA，制备得到siMMR@LNPs。该纳米药物在pMMR/MSS结直肠癌皮下肿瘤与肝转移病灶中可实现70%以上的靶基因沉默效率。

进一步采用siMMR@LNPs与奥沙利铂联合给药，团队证实该方案可显著提升肿瘤突变负荷，增加肿瘤突变新抗原，有效促进CD8⁺ T细胞在肿瘤组织中的浸润与活化。在皮下移植瘤及肝转移两种小鼠模型中，联合疗法能够恢复机体对pMMR/MSS结直肠癌的免疫监视，有效遏制肿瘤进展，且展现出良好的体内生物安全性。

相关论文信息：https://doi.org/10.1186/s12943-026-02752-0