近日，华南农业大学教授秦启伟团队以石斑鱼和基因编辑斑马鱼为核心模型，系统证实GPR143是赤点石斑鱼神经坏死病毒（RGNNV）诱导细胞空泡化的关键宿主因子，并阐明了GPR143-MKK6-p38β-mTORC1级联信号通路在其中的驱动作用：病毒衣壳蛋白在胞内结合GPR143后，逐级激活下游激酶，促使自噬体与溶酶体异常融合，最终导致神经细胞空泡化坏死。相关成果发表于《动物学研究》（Zoological Research）。

GPR143促进RGNNV诱导的细胞空泡化。研究团队供图

论文第一作者、华南农业大学副教授王庆介绍，RGNNV是危害海水养殖鱼类的重要病毒性病原，可感染石斑鱼、卵形鲳鲹、黄姑鱼和鲷鱼等主要经济鱼种，感染死亡率超过90%，给产业造成巨大损失。该病毒主要造成幼鱼脑细胞空泡化及脑组织坏死，这是导致鱼苗死亡的主要原因，但其诱发细胞空泡化损伤脑组织的分子机制长期不明。

研究发现，RGNNV感染会上调脑组织中gpr143的表达；细胞实验证实，过表达GPR143加剧空泡形成，而敲低该基因则显著缓解。然而，无论上调还是下调GPR143，病毒拷贝数及病毒蛋白含量均无变化，表明GPR143仅调控病毒引发的宿主细胞损伤，不参与病毒自身复制增殖。

与经典G蛋白偶联受体多在细胞膜介导病毒入侵不同，GPR143定位于自噬体、溶酶体等胞内膜结构。荧光原位杂交和免疫共沉淀实验进一步明确，GPR143并非细胞膜上的病毒受体，不介导病毒入侵，而是在病毒完成胞内复制后，与病毒衣壳蛋白（CP）在细胞内部结合，启动下游损伤信号。

机制上，病毒感染促进GPR143与MKK6结合，MKK6通过激活p38β亚型并使其磷酸化，进而驱动自噬体（LC3标记）与溶酶体（LAMP1标记）融合形成大量空泡；使用p38抑制剂可显著缓解脑组织空泡病变并降低石斑鱼苗的死亡率。

p38β激活后进一步介导mTORC1通路活化。蛋白免疫印迹与荧光成像证实，抑制该通路上游任一环节，均可降低mTORC1磷酸化水平、减弱自噬体?溶酶体融合。上述结果提示，RGNNV衣壳蛋白CP结合胞内GPR143，招募MKK6激活p38β，进而上调mTORC1信号，造成自噬体与溶酶体异常融合，最终催生大量胞质空泡，引发脑组织坏死和鱼苗死亡。

团队进一步构建了gpr143敲除的斑马鱼模型。结果显示，野生型斑马鱼感染RGNNV后，脑组织中mkk6、p38β基因表达显著上调，脑部出现大量空泡，攻毒死亡率上升；而gpr143纯合敲除斑马鱼体内通路基因无明显激活，脑部仅出现轻微空泡，死亡率显著降低，且两组病毒载量无差异。斑马鱼实验证实了石斑鱼中GPR143的功能表型，证明该通路在硬骨鱼类中高度保守。

该研究首次揭示了RGNNV通过GPR143-MKK6-p38β-mTORC1通路诱导硬骨鱼类细胞空泡化的全新分子机制，为鱼类抗病毒育种及宿主靶向抗病毒药物研发提供了新方向，对推动海水鱼养殖产业提质增效具有重要的科学与经济价值。

相关论文信息：https://doi.org/10.24272/j.issn.2095-8137.2025.463