近日，美国哥伦比亚大学一项新研究找到了阿尔茨海默病的发病源头线索，阐明了τ蛋白丝（与阿尔茨海默病记忆力衰退密切相关的蛋白聚集物）的形成过程。该发现有望助力研发新型药物，从根源上阻断这类蛋白丝的生成。5月29日，相关研究成果发表于《自然?神经科学》期刊。

淀粉样斑块常被认为是引发阿尔茨海默病的主要元凶，但τ蛋白聚集体，也就是缠结状的丝状τ蛋白，与记忆力减退、认知能力下降的关联更为紧密。目前最新的阿尔茨海默病治疗药物为清除淀粉样蛋白的抗体，这类药物仅能小幅延缓认知衰退，效果未达研究人员预期，多家企业因此转而研发靶向τ蛋白的药物。

数十年来，研究人员一直难以明确τ蛋白发生错误折叠、进而形成蛋白缠结特有丝状结构的初始机制。其中一个原因是，在阿尔茨海默病动物模型中，τ蛋白的错误折叠方式与人体内并不相同。为研究人类患者体内的蛋白缠结，相关领域的研究人员通常会提取患者大脑中的蛋白缠结，再将其注入动物体内开展实验。

论文通讯作者、神经科学系助理教授Kapil Ramachandran表示：“以往的研究无法还原阿尔茨海默病中τ蛋白最初发生错误折叠的过程。而如果我们想要在神经退行性病变发生前就研发出防治疗法，弄清τ蛋白聚集的起始机制至关重要。”

研究通过小鼠实验证实，神经元内一种新近发现的废物清除系统出现功能异常时，会促使τ蛋白成对螺旋丝形成，而该物质正是τ蛋白缠结的主要组成部分。

“我们计划全面观察阻断神经蛋白酶体功能后会产生哪些变化。为此，我们首先构建了一系列分子工具，也正是在这个过程中，我们发现了τ蛋白丝。”Ramachandran说。

仅阻断神经蛋白酶体的功能，就会快速引发τ蛋白错误折叠，形成阿尔茨海默病患者大脑中特征性的蛋白丝。

研究团队进一步深挖影响这套额外清除系统的相关因素，发现载脂蛋白E（阿尔茨海默病的一种遗传风险因子）能够调控神经蛋白酶体。

不同类型的载脂蛋白E会对这套清除系统产生显著影响，改变神经元细胞膜上清除结构的数量。载脂蛋白E4是已知会使阿尔茨海默病患病风险翻倍的基因亚型，它会减少神经蛋白酶体的数量，进而大幅提升τ蛋白聚集的发生概率。

而载脂蛋白E2这种可降低阿尔茨海默病患病风险的基因亚型，则会产生相反作用：增加神经蛋白酶体的数量，减少τ蛋白聚集的可能性。

研究人员在人体脑组织样本中也观察到了相同规律：携带两份载脂蛋白E4基因的人群，其大脑内的神经蛋白酶体数量远低于其他人；在阿尔茨海默病中通常不易出现τ蛋白聚集的脑区，神经蛋白酶体的数量也相对更多。此外，随着年龄增长，大脑内的神经蛋白酶体数量也会逐渐减少。

“τ蛋白丝的形成，与载脂蛋白E基因亚型、年龄这两大阿尔茨海默病主要风险因素均存在关联。这意味着我们或许找到了阐释该疾病关键发病环节的内在机制。我们希望本次研究成果能够开辟全新的研究方向，最终惠及广大患者。”Ramachandran说。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41593-026-02297-x