大脑被多重屏障包裹，基本与身体其他部位隔离开来，这些屏障严格管控着物质的进出。作为人体代谢最为活跃的器官之一，大脑在运转过程中会持续产生代谢废物。为此，大脑演化出了专门的废物清运与引流网络。当这套网络功能失常，有毒蛋白就会不断蓄积，进而诱发阿尔茨海默病等严重疾病。

以往，科研人员研究这类清运网络时，通常会向脑脊液中注入示踪剂。脑脊液是大脑代谢废物的运输载体。但这种方式如同往房屋内大量灌水，只能显示出所有可能的渗漏点位，却无法确定机体正常状态下真正使用的排出通道。

这也让一个核心问题始终没有答案：大脑内部产生的废物蛋白，究竟是通过哪些路径排出体外？

如今，美国格拉德斯通研究所的研究人员研发出一种新方法，能够精准追踪脑部代谢废物离开大脑的完整路径。这套新方法揭示了大脑废物清除机制的多项新细节，包括大脑周边免疫细胞与代谢废物的相互作用，以及阿尔茨海默病如何扰乱这套精密运转的清运系统。5月29日，该研究成果发表于《细胞》。

格拉德斯通研究所的科学家研发出一种全新工具，可追踪大脑清除代谢“废物”的过程，并发现了诸多关乎大脑自我健康维持的全新生物学机制。图源：格拉德斯通研究所

本研究负责人、格拉德斯通研究所研究员Andrew Yang表示：“我们终于找到了研究大脑自净机制的有效手段，并借助它发现了诸多此前未知的生物学现象。”

以往的研究都会向脑脊液中注入染料来观察废物排出路径，但这种操作本身就会对大脑造成干扰。“注入的示踪物质会扰乱我们本要观测的这套系统，因此我们希望找到更理想的研究方式。”Andrew Yang说。

研究团队对实验小鼠的神经元进行基因改造，使其生成一种名为ZsGreen的荧光蛋白。这种蛋白在离开大脑的过程中可以被全程追踪。研究人员观测到，该荧光蛋白会移动至硬脑膜、颅骨、鼻腔、淋巴结等大脑周边组织，这些区域分布着功能高度特化的免疫细胞。

该团队的新方法首次定位到了每一处排出位点中，与脑部代谢废物发生相互作用的细胞。本次研究结果与传统示踪实验存在明显差异：以往注入染料的实验认为颈部淋巴结是主要引流通道。

“我们意外发现，极少的ZsGreen蛋白会引流至颈部淋巴结。绝大多数废物是通过硬脑膜、颅骨和鼻腔排出体外的。这也印证了一点：直接追踪废物蛋白本身，而非观测脑脊液的流动，才能更准确地掌握脑部废物的清除规律。”Andrew Yang说。

该研究的一项核心发现为：蛋白质在大脑中的生成位置，决定了它的排出通道。大脑前脑上部区域产生的蛋白质，主要通过上方通路排出；而纹状体等大脑深层结构生成的蛋白质，则经由靠近颅底的通道排出。这就好比大脑的每个区域都拥有一套专属的生物编码系统，确保代谢废物被输送至对应的排出位点。

研究团队还发现，不同排出通路的废物清除速度并不相同。

借助这套新方法，研究人员发现，患病状态下大脑的废物清除功能会出现异常。研究人员利用小鼠模拟重度感染引发的短期炎症，实验中ZsGreen蛋白并未沿正常通路排出，而是直接渗入血液。在阿尔茨海默病模型小鼠体内则出现了截然相反的情况：ZsGreen蛋白被困在大脑内部，无法正常排出。

“弄清各类疾病扰乱脑部清除系统的机制，有助于我们研发靶向大脑周边组织的治疗手段，提升废物清除效率。”格拉德斯通研究所博士后Nalini Rao说。

相关论文信息：http://doi.org/110.1016/j.cell.2026.04.048