今年4月，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）与德国马克斯·普朗克陆地微生物研究所（以下简称“马普陆地微生物所”）共同建立了马克斯·普朗克–中国科学院合成生物化学联合研究中心（以下简称“联合中心”）。

近日，深圳先进院定量合成生物学全国重点实验室/合成生物学研究所研究员石一鸣团队与马普陆地微生物所教授Helge B. Bode团队合作，在《当代微生物学观点》和《化学科学》上接连发表两篇论文，是联合研究中心成立一个月以来首次收获的两篇成果。

两项工作分别从理论与实证两个层面回应了一个共同问题：以抗生素发现为例的天然产物研究中，究竟还没看见什么？以及为什么没看见？

从心理学理论看天然产物研究

在心理学中，“乔哈里窗”理论将人际沟通的信息比作一个窗子，这个窗子被分为四个区域：开放区（是自己和他人都知道的信息），盲目区（他人知道但自己不知道的信息），隐秘区（自己知道但他人不知道的信息）和未知区（自己和他人均不知道的信息）

在《当代微生物学观点》的综述文章中，联合中心研究团队将这一思路用到了天然产物研究中。

他们以“化学新颖性”和“工程可达性”为坐标，将天然产物研究重新组织为四类状态：已知的已知，即结构、功能和生物合成逻辑相对清楚，且已有工程化入口的对象；未知的已知，即知道可以改造，但改造结果仍难以预测的空间；已知的未知，即分子或线索已经被看见，但工程化进入路径仍不清楚的对象；以及未知的未知，即尚未被现有算法、筛选体系和概念框架捕捉的潜在发现空间。

“过去，科学家们可能只关注‘分子有没有被看见’，而我们在新的四象限框架则进一步追问：一个发现对象，究竟能不能被设计、构建、表达、改造、验证？合成生物学在这里不再只是‘放大生产’的工具，而成了识别盲区、迁移象限的导航仪。”论文通讯作者石一鸣解释道。

理论到验证，发现新型抗生素

在《化学科学》发表的最新研究中，研究团队则进一步选择四象限中“已知的未知”完成了一次概念验证。

脂肽类抗生素是天然产物抗菌药物中的重要类型，包括临床上常用的多黏菌素和达托霉素，这类分子都带有脂质端，就像分子结构的“尾巴”，直接影响药物能否杀死细菌。

问题在于：尽管科学家们知道脂质端很重要，但如何在海量的细菌基因组数据中，系统性地找到可能产生脂质端的“宝藏基因”？

传统的方法大多是先找到肽的骨架（即NRPS装配路线），而不是从合成脂质端的脂质供体入手。换言之，脂肽类抗生素在功能上是“已知”的，但以脂质供体为线索去发现新分子，仍然是“未知”的——这正是“已知的未知”的定义所在。

针对这一盲区，研究团队建立了以脂质供体作为基因组挖掘锚点的发现策略，在变形菌门细菌中找到了一类新的基因簇，并从中鉴定出一种全新的脂肽抗生素，命名为“dioxanopeptins”。

这种新抗生素的脂质端上有一个罕见的结构（1,3-二氧六环），它能够干扰细菌的能量，对“超级细菌”——耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等耐药菌，表现出显著的杀灭效果。

“该项研究的意义不只是发现了一类新型抗生素家族，更验证了一种发现逻辑：当研究对象处于‘分子类型与功能意义已被认识，但基因组进入路径尚不清楚’的状态时，可以通过重新定义搜索‘锚点’，将一个‘已知但难以进入’的空间，转化为研究对象。”石一鸣表示。

未来，联合中心将依托马普陆地微生物研究所在天然产物生物合成、代谢设计与无细胞体系等底层机理与基础理论方向的原创积累，结合深圳先进院从理性设计到高通量构建测试的全链条能力，共同攻克从基因到功能的转化难题，为医药、农业等领域的苗头分子发现提供支撑。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.mib.2026.102759

https://doi.org/10.1039/D6SC00003G