辉瑞公司研发的mRNA新冠疫苗获批上市并大规模应用后，以脂质纳米颗粒（LNP）为载体将核酸药物送入病灶的靶向技术逐渐走入公众视野。该技术也从新型传染病防治拓展至肿瘤靶向治疗，自身免疫性疾病、罕见遗传病，以及糖尿病、心血管疾病等慢性疾病治疗。然而，目前该技术仍面临两大瓶颈：体内精准靶向困难与转染（将外源DNA、RNA等核酸分子导入真核细胞的过程）效率偏低。与此同时，相关技术专利多集中在国外研发机构和跨国药企，已成为制约我国医药自主和高质量发展的“卡脖子”问题之一。

近日，国家纳米科学中心研究员林耀新团队联合王浩、高玉瑞研究员和北京理工大学教授王羿等在《自然-生物医学工程》发表论文。联合团队构建了一种基于脂质空间构象的人工智能（AI）模型，通过精准解析可电离脂质三维空间构象，优选出具有体内精准靶向和高效转染能力的新型LNP，为核酸药物递送和高质量发展开辟了新路径。

苏林嘉在进行数据推算。本文图片均由受访者提供

“瞄不准、打不狠”是核酸药物应用的核心痛点

“我们所做的工作是实现核酸类药物的精准靶向递送。”该论文共同第一作者、国家纳米科学中心副研究员苏林嘉告诉《中国科学报》，“LNP在核酸药物递送中扮演载体角色，就像精确制导导弹，它不但要将核酸类药物精准递送到病灶（心、肝、脾、肺等器官或肿瘤位置），还要把所携带的药物卸载下来。”

如果把疾病或病灶比作“敌人”，药物靶向递送就像对敌“开炮”，瞄得准、打得狠才能战胜病魔。在靶向递送过程中，药物被包裹在LNP中，到达目标位置后，LNP进入靶细胞并将其携带的药物（如mRNA）释放至细胞质，进而翻译（生物合成）蛋白发挥作用。

这一过程中，有两个关键步骤影响蛋白最终产量：细胞内吞和溶酶体逃逸。在以往的LNP递送技术方案中，溶酶体逃逸效率非常低。公开报道的数据显示，目前绝大多数LNP溶酶体逃逸率低于2%。

“也就是说，如果携带100克药物进入细胞，大约不到两克最终能发挥作用。”苏林嘉说。

小组讨论。

发现新结构，递送效率提升14.8倍

作为一种颇具市场潜力的药物递送方式，LNP受到全球科学家的密切关注，该领域也不断涌现新成果。研究团队在持续追踪国际研究前沿、探索如何构建更高效递送系统过程中意识到，底层技术突破需要首先厘清关键科学问题：究竟是哪种因素在发挥重要作用，其中又存在怎样的构效关系？

经过反复测试与系统总结，团队发现传统LNP设计多聚焦于可电离脂质的二维化学结构，忽略了其在生理环境中动态变化的三维空间构象信息。这一局限，限制了对脂质功能的深层理解，也削弱了对体内靶向能力的精准预测。但药物分子进入人体后，其结构并非固定不变。实际上，药物分子在体内的结构是动态变化的，这给三维构象或信息捕捉带来了巨大困难。

“在林耀新老师的指导和高玉瑞、王浩研究员，王羿教授的帮助下，我们首次将可电离脂质的空间构象引入AI模型，并构建了一个可电离脂质分子文库。”苏林嘉补充说，“利用分子动力学模拟加人工智能手段，我们建立了一个捕捉三维空间构象方法，帮研究人员更好地了解分子三维空间构象、提取关键信息、构建AI学习模型，让AI去学习、优化和构建模型。”

进一步研究中，团队发现一类具有高效转染能力的脂质分子普遍呈现出稳定的三角锥形空间构象。其特征为：极性含氮头基向一侧充分裸露，提供可质子化氮原子与mRNA磷酸骨架相互作用；而连接键与疏水尾链则朝向另一侧聚集，形成疏水区域。

该团队成员、论文共同第一作者纪子韩介绍说：“这种三角锥结构不但有利于mRNA的装载，而且在酸性条件下能更有效地插入并破坏膜结构（溶酶体膜），从而促进mRNA的释放（翻译并生成蛋白）效果。”

“这体现了AI for Science 研究范式的魅力。”林耀新解释说，“我们依托AI深耕底层使能技术，突破了传统实验筛选效率低、机制不清的瓶颈，在短时间内高质量完成了三维结构优选。”

后续的实验数据表明，优选后的新型LNP递送效率较已获批脂质ALC-0315（辉瑞使用的LNP载体）提升14.8倍。

团队成员在做实验。

疗效明显：新赛道上掌握主动权

“如果体内递送问题能够解决，将成为未来生物医药领域的引领者。”苏林嘉解释说。新冠疫情得到有效防控后，大部分基础研究或者临床实验已从新冠疫苗转向肿瘤治疗、罕见病治疗等领域。目前，LNP在成药性、安全性、有效性方面的优异表现，让它成为生物医药领域研究最多、临床转化前景最明朗的靶向递送载体。

为验证该载体技术的先进性，研究人员设计了一款抗肿瘤mRNA药物。给小鼠“种”上黑色素瘤，等黑色素瘤长起来再开始施药治疗。一段时间后，他们惊喜地发现实验小鼠身上的黑色素瘤得到了有效抑制，而且部分小鼠身上还出现了消退迹象。

“大部分药物治疗都是控制肿瘤发展，但我们在实验中，明确看到小鼠模型身上的肿瘤长起来、然后完全清除的过程。”苏林嘉说。

团队部分成员合影。

“我们想客观去评价一下，这种载体和市售载体有哪些优缺点。”苏林嘉说，“所以我们用较长的实验周期，用优选的LNP对黑色素瘤小鼠模型进行实验。结果表明，我们的疫苗成功激活了强效T细胞免疫应答，并诱导高水平特异性抗体产生，实现体液免疫与细胞免疫的双重激活，有效抑制肿瘤生长，并为小鼠提供了长期免疫保护。”

尽管在实验小鼠身上看到了明显的治疗效果，但苏林嘉坦言该研究目前仍处于实验室概念验证阶段，要真正实现临床应用还有一段很长的路要走。

“mRNA药物被誉为生物医药的第三次革命，而递送技术是这场革命中必须跨越的难关。”林耀新说，“长期以来，该领域的核心技术掌握在欧美国家手中。这项成果不仅是我们向‘卡脖子’难题发起的一次冲锋，更是我国在mRNA递送工具层面自主知识产权技术的重要积累。希望通过AI深度赋能，让我们在下一代核酸药物赛道上掌握更多主动权。”

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41551-026-01640-8