给细胞“送货”，仅“到达目的地”还不够，还得把包裹真正交到“收件人”手中。mRNA药物也面临类似难题：脂质纳米颗粒可以携带mRNA进入组织和细胞，但如果mRNA一直被困在细胞内的“运输中转站”——内体中，就难以发挥作用。如何找到更高效的递送材料，是RNA药物研发的一道关键难题。

近日，清华大学深圳国际研究生院副教授颜昊团队、教授康飞宇团队借助可解释人工智能（AI），从上万种可降解脂质候选结构中优选新材料。他们发现，其中一种名为PA97MD101的脂质，在小鼠实验中带来的肝脏mRNA功能表达约为常用对照脂质SM-102的4倍。相关研究成果发表在《自然—通讯》。

脂质纳米颗粒有点像运送mRNA的“快递车”，可电离脂质则是影响这辆车性能的重要部件。传统开发往往需要在大量分子中反复尝试。研究团队先把40种胺类头部与13种可降解尾部进行模块化组合，合成520种脂质，并通过细胞实验测量它们递送mRNA后的实际表达情况。随后，团队将这些实验数据交给XGBoost机器学习模型分析，把虚拟筛选空间拓展至10,920种脂质结构，再对优选分子进行合成和测试。

这里的AI更像一名帮助科学家缩小搜索范围的“选材助手”：它学习的是脂质在体外细胞实验中的转染活性，而不是直接判断某种脂质能否精准靶向肝脏。真正的肝脏递送表现，需要通过后续独立动物实验来检验。

研究发现，虽然PA97MD101与SM-102形成的脂质纳米颗粒在肝脏的整体蓄积水平大体相当，前者却产生了更强的mRNA功能表达。此外，研究人员还观察到PA97MD101在肝细胞富集群体中的较强功能表达。这意味着，递送效果好不好，不能只看有多少纳米颗粒“抵达肝脏”，更要看mRNA能否在细胞内得到有效释放。

那么，新材料的优势从何而来？研究团队进一步通过细胞成像、膜相互作用实验及分子模拟寻找答案。结果显示，PA97MD101具有与酸性环境下膜扰动及较低溶酶体共定位相一致的特征；其分子构型和脂质与RNA之间的相互作用，也可能有利于后续胞内释放。这些互补证据为理解高效mRNA递送提供了机制线索。

这种优势并不局限于单一报告分子。PA97MD101还可递送促红细胞生成素mRNA及CRISPR/Cas9相关载荷，并在小鼠实验中实现TTR表达抑制。在所测试剂量及观察时间内，研究未观察到明显的主要器官急性组织损伤，显示出进一步研究的潜力。

该研究不只是找到一种表现更好的新材料，也在于探索出一条“实验建库—AI优选—独立体内验证”的材料发现路径。研究人员指出，对于未来的RNA递送研发，除了关注纳米颗粒“送到了哪里”，还要回答mRNA“进入细胞后发生了什么”。该研究的长期安全性和临床应用尚需更多验证。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41467-026-78635-1