“这项新研究破解了炎症与癌症的新机制。”日前，《科学-转化医学》发表了一篇来自华中师范大学生命科学学院仝晶晶教授团队的文章，引发关注。

仝晶晶团队发现了炎症向肠癌转化的一项核心机制，揭示了STAT3蛋白家族中一个“隐藏”亚型的关键作用。而这一重要发现的灵感，竟与她12年前的延毕遭遇有关。

当时，仝晶晶在清华大学读博，一项博士课题因无法找到合适抗体，不得不中途放弃。这也导致了她博士延毕。

多年后，已经成为独立PI的她，在一项研究中遭遇了相似的难题。凭借当年受挫的经验，她迅速找准症结，终于取得突破。

在华中师大一间色彩明媚、格调优雅的办公室里，仝晶晶向《中国科学报》记者讲述了那段跨越12年、充满“波折”的辛酸故事。

仝晶晶近照

1 博士生的“三年无用功”

时间拨回2013年的北京。清华大学生命科学学院237实验室里，博士生仝晶晶正陷入学习和科研的“至暗时刻”。

她的研究方向是细胞自噬关键基因的磷酸化修饰。这项研究的核心前提是获得能特异性识别磷酸化位点的抗体。

“细胞自噬是诺奖级的成果。作为一个关键自噬必需基因，其磷酸化修饰被认为是调控自噬启动的‘开关’。因此开展这方面的研究意义重大。”仝晶晶回忆，当时通过结构模拟，她发现磷酸化后的蛋白会打开一个“分子口袋”，促进下游蛋白结合。这一发现若能得到实验验证，将是自噬领域的重要发现。

然而，如何验证这一假设，是摆在她面前的一道难题。在这一步，她遭遇了“滑铁卢”。

当时，市面上没有针对其所研究蛋白的磷酸化商业化抗体，只能定制。“磷酸化检测的金标准有两个：质谱鉴定和特异性抗体。由于该位点附近氨基酸序列的特点不适合质谱鉴定，特异磷酸化抗体就成了唯一希望。”仝晶晶介绍，她与国内做抗体的主要企业合作，从氨基酸电荷分布、肽段长度到免疫方案，逐一优化调整。然而，多轮尝试均以失败告终。

她转而寻求国外的专业机构，希望它们协助设计和制备抗体，但最终仍没能得到可用于检测的有效抗体。

“做一个抗体要四到六个月，失败一次就意味着大半年的努力白费了。”仝晶晶坦言，读博的前三年，她很大一部分精力都耗费在抗体制备上，最终还是没能拿到合格的抗体。由于核心实验数据缺失，这个倾注了大量心血的课题被迫中止。

课题的夭折直接导致了她的博士延毕。无奈之下，她只能选择新课题重新开始，原本计划三四年完成的博士学业，最终用了六年时间。“最焦虑的时候，每天都在想‘我到底能不能毕业’，甚至怀疑自己是不是不适合做科研。”仝晶晶说。

彼时，她的导师、清华大学生命科学学院教授俞立宽慰她，过程中的投入和能力的提升，比一篇论文更重要，这些积累总有一天会以另一种方式回馈。

“那时，我觉得导师又在给我灌鸡汤。”仝晶晶笑着说。

事实上，正是这段“焦虑”和“痛苦”的经历，让她掌握了抗体制备的底层逻辑。

“我知道抗体识别的关键是什么，明白肽段设计的细微差异会如何影响检测结果，甚至清楚不同公司的技术优势在哪里。”仝晶晶表示，那些与抗体公司反复沟通的夜晚、拆解抗体制备流程的艰辛、在失败中积累的经验，都成为了她宝贵的“财富”。

仝晶晶在学术会议上

2 揭开“妹妹”的神秘面纱

博士毕业后，仝晶晶做了几年博士后。2019年7月，她入职华中师范大学生科院，建立了自己的实验室。

此时，仝晶晶的研究方向转向炎症与肿瘤的转化机制，重点关注肠道疾病。她与团队开始研究一个公认的“明星分子”——STAT3。该蛋白在调控炎症和肿瘤中扮演核心角色，其第705位酪氨酸的磷酸化水平，被视为STAT3蛋白活化状态的“金标准”。

然而，在对近50例临床肠癌患者的病灶进行分析时，一个“反常现象”出现了：大约30%~40%的患者样本中，STAT3蛋白的705位磷酸化水平不仅没有升高，反而下降了——这与传统的认识不一致。

“大家都认为这个蛋白很重要，它的活化与肿瘤发生正相关。但我们观察发现，有相当一部分病人已经发生肿瘤了，这个蛋白的活性却没有升高。这难道仅仅是偶然吗？”仝晶晶当时感到很困惑。多年科研练就的直觉告诉她，看似矛盾的背后，可能隐藏着不为人知的秘密。

带着疑问，团队从RNA可变剪接这一方向入手开始深入研究。他们从数据库中发现，STAT3基因确实存在一种因可变剪接产生的新亚型，与经典亚型——代号为“姐姐”的蛋白相比，“妹妹”蛋白恰好缺失了第701位丝氨酸（S701）。而在生命科学领域，一个由数百个氨基酸组成的蛋白质中单个氨基酸的差异很容易被忽视。

仝晶晶的“读博记忆”被触发了。她敏锐地注意到，缺失的这个701位氨基酸，正是一个极易发生磷酸化的丝氨酸。“因为我当年一直做磷酸化研究，看到这个丝氨酸就很敏感。”她解释，“蛋白翻译后修饰就像分子开关，这个氨基酸的缺失很可能不是随机的。”

初步实验后，含有701位氨基酸、代号为“姐姐”的蛋白被证实，S701确实可被磷酸化。随后，他们又面临关键验证环节：当使用商业抗体检测“妹妹”蛋白的705位磷酸化时，信号竟是“一片白板”。最初的兴奋感过后，导师那句“too good to be true”（好得令人难以置信）在仝晶晶耳边响起。

“我博士期间也经历过抗体识别问题……”她灵光一闪，“会不会是因为做抗体的肽段包含了701位氨基酸，而‘妹妹’蛋白缺失了这个位点，导致整个抗体结合表位改变，根本无法识别它，而不是它真的没有磷酸化？”

基于这一假设，定制抗体被火速提上日程。终于，新抗体揭晓了真相：之前“看不见”的“妹妹”蛋白，其705位磷酸化信号极其强烈，活性至少是“姐姐”蛋白的五倍！

“此前，大家都没有意识到，因为缺失了这个位点，造成市面上一般抗体对它‘无法识别’，所以一直忽视了还有一种活性更强的亚型的存在。”仝晶晶表示，“这个‘妹妹’一直戴着面纱捣乱，我们揭掉了面纱，发现了她的真容。”

仝晶晶在学术会议上作报告

3 找出更多致病的“潜伏者”

“揭开面纱”只是起点。

为了证实“妹妹”蛋白的病理主导作用，团队构建了只表达该亚型的转基因小鼠肠炎实验模型。实验结果极具冲击力：用标准方法造模，“妹妹”组小鼠全部死亡时，对照组小鼠才刚刚开始出现死亡。团队为此反复优化实验条件，积累了大量数据。

“我们既发现了一个新亚型，也阐明了STAT3活化的全新调控机制。”论文一作、华中师范大学博士后徐梦介绍。

通过结构模拟与系列实验，团队描绘出一幅精巧的分子图景：位于蛋白表面的701位丝氨酸像一个“前哨站”和“刹车踏板”。缺失701位的“妹妹”蛋白，天生没有“刹车”装置，因此活性失控，强力驱动疾病发生进程。

“我们的工作提供了一个全新的视角和可能性。”仝晶晶解释道，“致病的主力是‘妹妹’这种高活性亚型。如果我们能设计出只精准抑制‘妹妹’亚型，而不影响‘姐姐’亚型正常生理功能的药物或疗法，就有望打破‘疗效与毒性并存’的僵局，实现真正的精准干预。”

这并非空中楼阁。研究团队在动物疾病模型中用OA化合物模拟“持续踩刹车”已取得明显疗效，并初步验证了这一策略的可行性。

目前，仝晶晶团队的研究正向上游推进，比如，是谁在控制“姐姐”和“妹妹”的产出比例。

他们正在探索调控STAT3可变剪接的上游分子开关，如果能在基因表达层面进行干预，促使细胞产生更多带“刹车”的“姐姐”蛋白，减少“疯狂”的“妹妹”蛋白，或许能从根源上预防疾病发生。

仝晶晶团队还发现，STAT3的姐妹亚型在心脏、肝脏、大脑等多个器官中均有表达。“这意味着，我们的研究成果可能适用于类风湿关节炎、哮喘、神经退行性疾病等多种炎症相关疾病。”她表示。

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https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adu8484

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