华东理工大学生物工程学院教授刘雪婷团队联合中山大学教授巫瑞波团队，首次发现了真菌双功能二倍半萜合酶（BF-STPSs）中的一个关键的“调控按钮”G2螺旋，为深入理解真菌萜合酶的工作机制提供了新思路，也为通过“精准设计”创造新型药物分子奠定了重要基础。相关研究近日发表于《美国化学会-催化》。
萜类化合物是自然界中极其重要的一类“天然小分子”，青蒿素、紫杉醇等药物都属于萜类。真菌的BF-STPSs能够把结构简单的原料组装成骨架复杂、活性独特的萜类分子。然而，BF-STPSs“折叠”与“组装”分子的机制尚不清楚。
研究团队发现，G2螺旋像一个“操控杆”，能够调整中间体分子的构象和环化路径，进而决定最终生成的萜类分子B环形成的立体构型，并改变其骨架结构。
在此基础上，研究团队通过改造两种真菌萜合酶的G2螺旋，成功合成出一系列此前未见的新型二倍半萜分子。其中，FoFS-V195A能够一次性“拼装”出五种不同骨架的分子，而DpPS-V194A则实现了从双环结构到三环结构的“跨越式”变化。计算模拟结果表明，G2螺旋的变化能够“引导”中间体的构象多样性，从而产生更多样化的分子骨架和立体结构。
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相关论文信息：https://doi.org/10.1021/acscatal.5c03947
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