动物发育是基因与细胞在时空维度上精密协作的复杂过程。以果蝇为例，其发育的过程，大体需要经过卵、幼虫、蛹和成虫4个阶段。如果说这个成长过程，是一场精密编排的“生命舞台剧”，那么每个细胞何时何地“登场”、如何变成特定的细胞类型，便都是由基因“剧本”调控的。但一直以来，科学家很难完全读懂发育时空动态背后的调控机制。

6月26日，杭州华大生命科学研究院联合南方科技大学在《细胞》发表最新研究成果。研究团队通过时空组学技术Stereo-seq及多种单细胞组学测序技术，创建了一个解码动物发育过程的多模态数据集，生成了果蝇全发育周期的3D单细胞时空多组学图谱。

该研究成果系统解析了果蝇细胞类型分化的时空动态与核心调控网络，为发育生物学研究提供了前所未有的分子层面参考，并为发育缺陷及相关疾病机制研究奠定了重要基础。

“生命照相机”拍出果蝇的“生命舞台剧”

研究团队基于华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq，搭配单细胞组学技术scRNA-seq和scATAC-seq，对果蝇胚胎每0.5小时至2小时、幼虫及蛹期的各个关键阶段进行采样，生成超过380万个空间分辨的单细胞转录组，并利用Spateo算法重建出高精度3D模型，精准解析组织形态与基因表达的空间动态。

“时空组学技术就像用一台超级‘生命照相机’，给果蝇的整个发育过程拍摄了一部分辨率极高的3D电影，能够清楚地看到每个细胞在何时何地开启了哪些基因。”论文共同第一作者、华大生命科学研究院专项科学家王明月介绍。

在这场果蝇发育的“生命舞台剧”中，细胞如何决定自己变成神经细胞还是肌肉细胞？研究团队通过整合数据，构建了果蝇胚胎发育的“分化轨迹地图”，解析了细胞命运决定的关键分子机制。

3D多组学图谱解码果蝇发育。研究团队供图

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通过追踪“演员”的走位，研究发现不同胚层的细胞会沿着特定路径分化，而转录因子就像“导演”，通过激活或抑制基因，指挥细胞扮演特定角色。比如，研究发现多个此前未被鉴定的转录因子，在神经、肠道及内分泌系统中可能起关键作用。这就像在剧本里发现了隐藏的重要情节，拓展了人们对发育调控的认知。

王明月解释：“果蝇是生物学研究中最重要的模式生物之一，其在遗传学、发育生物学、神经生物学以及分子生物学等领域中都有着不可替代的位置。此外，果蝇与人类共享约70%的疾病相关基因，理解其发育过程及基因调控机制，能够帮助我们更好地探究生命发育等重要科学问题，并为人类发育疾病领域相关研究提供参考。”

揭示与发育有关的关键转录因子

基于构建的果蝇3D多组学图谱，研究团队通过整合分析，首次在单细胞水平揭示了果蝇组织分化起源的空间模式。

他们发现，果蝇的脂肪体的分化呈分散式模型，其细胞类型在空间上混合分布，未形成集中的干细胞簇，与早期胚胎发育中分散的前体细胞分布一致。而果蝇的前、后肠的分化呈中心化特征，细胞类型按发育阶段聚集在特定的空间区域。“果蝇的脂肪体是哺乳动物肝脏的同源器官，前、后肠则分别与哺乳动物食管与胃/大肠同源，这些发现为理解哺乳动物胚胎肠道如何成形提供了新证据。”论文共一兼共同通讯作者、南方科技大学教授胡琪楠介绍。

值得注意的是，研究人员还运用时空组学技术，动态描绘了果蝇的中肠细胞类型的动态变化及其空间布局规律。他们发现，果蝇的中肠在胚胎期就已启动功能分区，到了蛹期则分化为富集金属离子代谢相关基因的内层，以及表达抗菌基因的外层，两者承担不同的功能；到了幼虫期，果蝇的中肠干细胞已“预习”了未来的分工，呈现出区域特异性基因表达差异，为成年后不同区域的细胞再生提供了发育基础。

果蝇发育的全景分子时钟。研究团队供图

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果蝇中肠的铜细胞就像体内的“金属管家”，是维持金属离子平衡和胃酸分泌的关键细胞，其功能异常可能导致代谢紊乱。研究团队首次发现了在铜细胞发育中发挥核心调控作用的转录因子exex。

在铜细胞分化早期阶段，exex高表达并驱动下游基因活性，即使在铜细胞成熟后，其仍持续调控关键靶基因；如果敲降exex，铜细胞便会数量锐减、形态异常，且无法积累铜离子，证实了exex对铜细胞分化与功能维持的必要性。这些发现揭示了果蝇中肠金属稳态调控的新机制，为人类肠道等器官发育的过程提供参考。

“此次研究在此前果蝇图谱成果的基础上，实现了单细胞分辨率、补充了单细胞转录组等组学数据，由此构建了首个果蝇全发育周期的3D多组学图谱，为理解动物发育机制提供了分子层面的全新见解。此外，研究团队通过多组学技术的交叉融合，以更简单高效的方法系统地描述果蝇这一经典模式生物的发育过程，为包括人类在内的其他生物的发育研究提供了参考范式。”文章共同通讯作者、华大生命科学研究院研究员刘龙奇表示。

相关论文信息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00629-