6月18日，《自然》杂志在线发表了中山大学肿瘤防治中心教授曾木圣/钟茜团队的最新研究成果。他们突破传统认知，首次发现R9AP分子在B淋巴细胞与上皮细胞中均表达，并证实其为EB病毒（EBV）感染的通用受体，有望为EBV相关疾病的研究与防治带来新曙光。

《自然》审稿人评价，此研究原创、系统、严谨且方法合理。所发现的R9AP是一种新型EBV受体，对EBV感染B细胞和上皮细胞均至关重要，是一项杰出发现。值得一提的是，该发现挑战了此前认为R9AP仅是视觉细胞内锚定蛋白的观点。

“我们首创EBV体外高效上皮细胞感染模型，突破了EBV体外难以高效感染上皮细胞的困境。”论文通讯作者曾木圣向《中国科学报》表示，其研究解决了EBV领域长期存在的关键科学难题——是否存在通用受体介导其感染主要宿主细胞，彻底颠覆了“EBV感染B细胞与上皮细胞受体截然不同”的传统认知。

曾木圣。受访者供图，下同

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攻关：EBV感染机制未解之谜

EBV是首个被发现的人类肿瘤病毒，全球每年约有20万例新发EBV相关肿瘤患者，主要为B淋巴细胞及上皮细胞起源的肿瘤。然而，EBV感染普通培养条件下的鼻咽上皮细胞效率极低，导致长期以来EBV通过何种受体感染上皮细胞仍处于研究空白。

EBV属于γ-疱疹病毒，与多种疾病密切相关，涵盖传染性单核细胞增多症、多发性硬化症、自身免疫性疾病（如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮）以及多种肿瘤（如鼻咽癌、EBV相关性胃癌、NK/T淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤及伯基特淋巴瘤）。EBV主要感染B淋巴细胞和上皮细胞，尽管科学家早已发现EBV感染B细胞的关键受体CD21（CR2）和HLA II，但EBV感染上皮细胞的机制一直是未解之谜。

此前，曾木圣团队通过首创的EBV体外高效上皮细胞感染模型，已陆续发现多个EBV感染上皮细胞的关键受体（如介导黏附的NMHC-IIA、介导内化的NRP1及触发膜融合的EphA2）。传统观点认为，EBV利用截然不同的受体感染这两类细胞，但gH/gL和gB糖蛋白是EBV感染所有宿主细胞所必需的，且针对gH/gL的中和抗体能同时阻断EBV感染B细胞和上皮细胞，这提示可能存在一种通用型关键受体，只是长期以来未被发现。

最新研究中，曾木圣团队利用早期建立的EBV高效感染的鼻咽上皮细胞模型进行干扰文库筛选，发现敲低R9AP可显著抑制EBV感染鼻咽上皮细胞。随后，团队在多种上皮细胞及B淋巴细胞来源细胞系中对该结果进行了验证，发现R9AP在这两种宿主细胞中均能介导EBV感染。

曾木圣指导团队成员实验。

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为了深入探究R9AP在EBV感染过程中的作用机制，团队开展了大量研究。他们发现，R9AP作为EBV受体，其N-端与EBV糖蛋白gH/gL相互作用，在EBV感染B淋巴细胞与上皮细胞过程中均起关键作用。此外，团队开发了针对R9AP的特异性单克隆抗体及R9AP衍生短肽，二者均能显著抑制EBV感染上皮细胞及B淋巴细胞，并且R9AP衍生短肽抑制EBV感染的结果在人源化小鼠体内也得到了验证。

破局：十余年终获关键发现

这项研究的成功并非一蹴而就，而是历经了10余年的艰苦探索。曾木圣指出，研究过程中最大的困难是开发可阻断EBV感染的R9AP特异性单克隆抗体。研究团队耗时近3年，尝试了多种策略，用各种抗原（如肽和全长蛋白质）免疫小鼠、兔和羊驼模型。在筛选了5000多个克隆后，终于成功筛选出一支强效的可阻断EBV感染的R9AP单克隆抗体。

除了技术上的挑战，团队还面临着突破固有认识的巨大压力。论文第一作者、中山大学肿瘤防治中心病理科副主任医师李燕表示，既往研究认为，R9AP蛋白几乎只表达于视觉细胞，且发挥功能的结构域定位在细胞浆。然而，团队在早期得到的初步结果显示，这个蛋白可以表达在B淋巴细胞和上皮细胞这两种EBV感染的主要宿主细胞，其发挥功能的结构域可以定位在细胞膜外。

“这是我们的实验结果有误，还是新发现呢？”李燕表示，面对这一疑问，团队没有否定自己的实验结果，而是通过设计多种实验从多方面去证实这些发现。最终，研究证明，R9AP根据其行使功能不同，在细胞膜具有不同定位。在视觉细胞，其N-端定位在细胞浆内，发挥锚定蛋白的功能；作为EBV受体，其N-端可定位在细胞膜外，与EBV糖蛋白gH/gL相互作用。

曾木圣团队合影。

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该研究利用干扰文库筛选，发现敲低R9AP显著抑制EBV感染鼻咽上皮细胞后，初步在B淋巴细胞与EBV易感上皮细胞中均检测到R9AP蛋白的表达。随后，进一步在B淋巴细胞与上皮细胞中敲除该基因，发现均能显著抑制EBV感染，而过表达该基因则明显促进EBV感染。这些结果初步证实了R9AP在介导EBV感染B淋巴细胞与上皮细胞过程中均发挥了重要作用。

中国科学院院士饶子和评价道，该研究结果证实R9AP为EBV感染B淋巴细胞与上皮细胞的必需因子，首次发现了介导EBV感染这两种细胞的通用受体，打破了传统上两种细胞受体应截然不同的固有认识。这一发现不仅解决了EBV领域长期存在的关键科学难题，还拓展了人们对R9AP生物学作用的理解与认识。

愿景：为EBV防治开辟新路径

“文章从2020年投稿到最终发表，历时5年。期间，团队积极应对审稿人提出的各类意见，始终未放弃。”李燕表示，面对五轮严格的审稿和审稿人提出的各种意见，团队始终保持耐心和韧性，逐条、逐句地仔细阅读和理解每一位审稿人的意见。

“针对每一条意见，我们都会一起讨论，然后提出恰当的回复方案，并根据团队成员擅长的研究领域，把任务分配到个人，分配到任务的每个人都严格按要求执行，确保所有新补充的内容都经过严格验证。”李燕说。

正是这种严谨的态度和不懈的努力，使得该项研究最终得以发表，并获得了国际学术界的高度认可。

曾木圣指导团队成员实验。

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论文共同通讯作者、中山大学肿瘤防治中心教授钟茜表示，该研究发现的R9AP不仅存在于视网膜感光细胞，也表达于外周血/扁桃体B细胞、多种上皮细胞及EBV相关肿瘤细胞中，并首次揭示R9AP在细胞膜的双向定位能力。

该研究还揭示了R9AP与gH/gL复合物的直接相互作用及其在融合中的核心作用，为后续开发靶向该通路的高效、广谱抗EBV药物和疫苗提供了直接的分子靶标和坚实的病毒学基础；阐明了R9AP在两类细胞中分别与已知的关键受体（B细胞中的HLA-II和上皮细胞中的EphA2）协作，触发相似的病毒膜融合过程，从而弥合了两种细胞受体谱系的差异，揭示了高度统一的EBV感染核心机制，为理解这一核心过程提供了统一的理论框架。

“我们计划进一步探讨R9AP在细胞膜双向定位的具体机制，并解析R9AP与gH/gL复合物的结构，设计针对可靶向这一复合物的疫苗。”曾木圣表示，该疫苗有望实现在人体内同时阻断EBV感染B淋巴细胞与上皮细胞，从而阻止EBV相关肿瘤的发生。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-09166-w