中国科学院上海营养与健康研究所研究员钱友存研究组联合中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员宋昕阳研究组，首次证实宿主能通过体内一种“智能识别器”蛋白，结合细菌特征性脂质标记实现对特定肠道细菌的选择性“身份识别”，同时揭示了一种主动塑造菌群的新范式，为开发“菌群-免疫”协同调控的下一代疗法开辟了新路径。5月14日，相关研究发表于《自然》。
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人体肠道内栖息着数万亿的微生物，它们不仅协助消化食物，也能够通过释放各类分子与宿主“对话”，调控免疫细胞的发育与功能。为维持肠道微生态平衡，人体配备了黏液层、抗菌蛋白、抗体和补体系统等多重防御工具，以管控菌群活动并抵御有害病原体。那么，宿主能否在“茫茫菌海”中选择性识别并管理特定细菌呢？
研究团队发现一种名为APOL9的蛋白在正常小鼠肠道中显著高表达，且主要由肠上皮细胞产生。通过独创的结合流式细胞术与微生物组测序的APOL9-seq技术，研究团队意外发现，APOL9及其人类同源蛋白APOL2能特异性结合一类常见的拟杆菌目（Bacteroidales）肠道细菌。机制研究表明，APOL9的识别能力依赖于细菌表面一种特殊的脂质分子神经酰胺-1-磷酸（Cer1P）。在体内，APOL9如同“扫描仪读取条形码”一样，识别Cer1P这一特殊“条形码”。
与传统抗菌蛋白不同，APOL9并不直接杀死目标细菌，而是诱导其释放外膜囊泡（OMVs）。OMVs内装载有细菌组成成分，可被宿主免疫系统捕获并用于增强免疫防御，最终维持肠道免疫稳态。进一步地，研究团队构建了APOL9基因敲除小鼠。相比于野生型小鼠，这些基因敲除小鼠在沙门氏菌感染模型中表现出失控的细菌侵染和增高的死亡率，而补充拟杆菌OMVs后，感染症状得到显著缓解，免疫应答明显增强。
钱友存表示，这项研究刷新了人们当前对肠道菌群管理的认知，APOL9如同一位训练有素的“细菌外交官”，与Cer1P的特异性结合，提示宿主与微生物在长期共进化中形成了高度适配的分子“对话语言”。该研究未来或有望催生一系列创新疗法，如设计诱导特定细菌释放OMVs的药物、开发携带特殊“脂质标签”的智能益生菌。团队将进一步探索人类APOL2蛋白的功能，以及如何通过调控这一通路增强肠道免疫屏障。
相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08990-4
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