中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员朱强/罗爽团队在国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助下，成功研发出一种新型的2,3-二烷基吲哚区域选择性合成方法。近日，相关成果发表于《德国应用化学》。

“该研究创新性地采用芳基乙烯取代异腈作为起始原料，在Pd-H催化体系下，实现了2,3-二烷基吲哚的精准构建。”论文共同通讯作者朱强表示。

构建2,3-二烷基吲哚的主要策略。研究团队供图

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2,3-二烷基吲哚广泛存在于各类天然产物及生物活性药物分子当中。然而，在众多的吲哚合成方法中，相较于芳基取代的吲哚，区域选择性合成2,3-二烷基吲哚则要困难得多。例如，经典的Fisher吲哚合成在使用非对称的酮作为底物时，常面临区域选择性的问题，导致产物难以分离。

论文第一作者、中国科学院广州生物医药与健康研究院2022级博士研究生程思迪表示，Larock吲哚合成虽然在一定程度上解决了区域选择性的问题，但仅限于炔烃两端的取代基位阻差异较大的情况下，并会使位阻较大的取代基保持在吲哚的C-2位。Fukuyama-type吲哚合成由自由基启动，可区域选择性构建2,3-二烷基吲哚，但自由基前体的种类往往较为局限。因此开发新型的2,3-二烷基吲哚的区域选择性合成方法仍然十分迫切。

针对这一挑战，朱强/罗爽团队提出了一种全新的催化策略：利用Pd-H催化剂，通过异腈与烯烃的顺序插入形成烷基钯中间体INT-1，并在富电子双膦配体的作用下促使亚烷基钯发生1,2-迁移，最终经过质子解离和去质子化形成相应的2,3-二烷基吲哚。

该方法具有显著优势：区域选择性高，仅生成目标产物，无其他区域异构体；底物适应性强，适用于多种链状和环状烯基取代芳基异腈；产率良好，收率达到20%-98%，克级制备时仍保持75%的高收率；应用潜力广泛，可实现色氨酸类似物、¹³C标记吲哚及烷基环化吲哚的高效合成。

研究人员通过同位素标记实验和密度泛函理论（DFT）计算，深入阐明了该反应的机制，首次揭示了烷基钯物种发生1，2迁移的独特过程。该发现不仅丰富了过渡金属催化的反应模式认知，更为吲哚类化合物的后续修饰与应用提供了强有力的技术支撑。

相关论文信息：https://doi.org/10.1002/anie.202501582