同济大学生命科学与技术学院、附属妇产科医院教授毛志勇团队，首次揭示裸鼹鼠通过DNA修复抑制因子cGAS的蛋白序列变化以增强基因组稳定性，并发现了裸鼹鼠cGAS–FANCI–RAD50的分子调控轴，为理解衰老的分子演化提供了新视角，也为开发靶向cGAS的DNA修复干预疗法奠定了基础。10月9日，相关研究发表于《科学》。

既往研究表明，DNA修复能力是决定物种寿命的关键因素之一。近年来，学界开始尝试从非经典的长寿模式生物中探寻衰老与长寿的调控机制。裸鼹鼠寿命可接近40年，且对多种疾病展现出高度抵抗力，是长寿研究的理想模型。研究表明，裸鼹鼠具有强大的基因组稳定性维持能力，但其特异性分子调控机制尚不清晰。

研究团队利用前期开发的DNA修复报告系统，对关键区段及功能位点进行筛选，最终锁定了裸鼹鼠cGAS的C端结构域中4个进化特异的氨基酸位点。实验结果显示，突变裸鼹鼠cGAS的上述位点后，cGAS提升同源重组修复效率的功能丢失；将4个位点引入人类cGAS，则可消除其对同源重组修复的抑制。

裸鼹鼠cGAS促进HR修复拮抗衰老。图片来源于《科学》

  ?

机制研究表明，4个氨基酸变异降低了cGAS的K48泛素化修饰，削弱其与解离酶P97的互作。由此，当DNA损伤后，裸鼹鼠cGAS可比人类同源蛋白更持久地停留在染色质。此外，cGAS可以与参与交联修复的蛋白FANCI以及DNA修复蛋白RAD50发生相互作用，并强力促进FANCI与RAD50的相互作用。敲降FANCI与RAD50则显著抑制了裸鼹鼠cGAS对HR修复因子RAD51招募的促进功能，表明FANCI与RAD50是裸鼹鼠cGAS调控HR修复的关键靶点。

进一步地，团队成员发现表达裸鼹鼠cGAS蛋白不仅能够降低细胞衰老，还可以延缓果蝇肠道、运动及生殖能力随年老而来的衰退。裸鼹鼠cGAS可明显延长果蝇的寿命，而将4个位点突变引入人类cGAS，可逆转其对细胞及个体衰老的促进作用。此外，裸鼹鼠cGAS的过表达有助于抵抗小鼠多器官衰老，降低系统炎症并延长其健康寿命。

相关论文信息：https://doi.org/10.1126/science.adp5056