暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院研究员闫森/教授李晓江团队首次将CRISPR/CasRx系统应用于亨廷顿舞蹈症大动物模型的治疗，并成功在多种疾病模型中验证了其有效性。CRISPR/CasRx系统的成功应用，标志着基因编辑技术在治疗复杂遗传病领域取得重要进展。近日，相关成果发表于《分子神经退行性疾病》（Molecular Neurodegeneration）。

亨廷顿舞蹈症是一种常染色体显性遗传的神经退行性疾病，由4号染色体亨廷顿基因（HTT）中CAG重复序列的过度扩增引起。患者通常会出现运动障碍、认知功能下降和精神症状，严重影响生活质量。尽管科学家们已经明确了亨廷顿舞蹈症的致病基因，但至今尚无有效的治疗方法。对polyQ疾病的广泛研究揭示了异常扩增的polyQ蛋白影响了细胞的多种正常生理功能，这导致了一种流行的理论，即阻断扩展polyQ蛋白的表达或清除已经生成的扩展polyQ蛋白将是治愈这类疾病的有效途径。

近年来，基因编辑技术的进步为亨廷顿舞蹈症的治疗带来了新的希望。特别是CRISPR/CasRx系统，作为一种新型的RNA靶向的基因编辑工具，显示出在治疗亨廷顿舞蹈症等遗传性疾病中的巨大潜力。CRISPR/CasRx作为一种新型RNA干扰工具，是由引导RNA和Cas13效应核酸酶组成，当gRNA与靶序列结合后，CasRx的核糖核酸酶（RNase）活性被激活，从而导致靶RNA被降解。CRISPR/CasRx这一靶向目的RNA的基因编辑技术为治疗亨廷顿舞蹈症提供了新的途径。

该研究中，研究人员在国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目的资助下，主要以亨廷顿舞蹈症140Q-KI小鼠以及亨廷顿舞蹈症-KI猪模型为研究对象，探索了CRISPR/CasRx系统能否特异性敲低HTT mRNA及其作为亨廷顿舞蹈症治疗策略的潜力。他们利用CRISPR/CasRx系统靶向人类HTT基因的外显子1，成功实现了对HTT mRNA的高效敲低。

研究人员在多种模型中验证了这一治疗方法的有效性，包括HEK 293T细胞、亨廷顿舞蹈症140Q-KI小鼠模型以及亨廷顿舞蹈症-KI猪模型。通过RT-qPCR和Western blot技术，研究人员证实了不同疾病模型HTT mRNA水平的显著降低，并且突变亨廷顿蛋白（mHTT）的表达也相应减少。

此外，研究还通过免疫染色和RNA测序技术分析了神经病理变化，并通过行为实验评估了治疗对运动能力的影响。结果表明利用CRISPR/CasRx敲低HTT mRNA不仅能够减轻亨廷顿舞蹈症140Q-KI小鼠的神经胶质增生，还能改善亨廷顿舞蹈症猪模型的神经元丢失，证明了CRISPR/CasRx敲低HTT mRNA在治疗亨廷顿舞蹈症动物模型中的有效性。该方法的成功为其他基因突变引起的遗传病的治疗提供了有价值的见解和新的途径。

该研究的创新点在于首次将CRISPR/CasRx系统应用于亨廷顿舞蹈症大动物模型的治疗，并成功在多种疾病模型中验证了其有效性。这一发现不仅为亨廷顿舞蹈症患者提供了新的治疗希望，还为其他由基因突变引起的遗传性疾病的治疗开辟了新的途径。

“随着技术的不断进步，基因编辑有望成为治疗多种遗传性疾病的关键手段。”论文通讯作者闫森表示，该研究不仅展示了CRISPR/CasRx系统在亨廷顿舞蹈症治疗中的潜力，还为未来开发更精准、更有效的基因疗法提供了宝贵的科学依据。

相关论文信息：https://doi.org/10.1186/s13024-024-00794-w