作者:江庆龄 来源:华东理工大学 发布时间:2024/7/10 16:00:08
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联合团队揭示有丝分裂保真性调控机制

 

华东理工大学药学院副教授何薇薇课题组与中国科学院上海有机化学研究所研究员李昂课题组、中国科学院上海药物研究所研究员罗成课题组、海军军医大学教授张卫东课题组合作,利用吲哚萜模拟物作为工具,在有丝分裂保真性调控机制研究中取得新进展,有助于理解微管抑制剂诱导耐药性出现的机制细节。相关成果发表于《先进科学》。

中心粒蛋白A(CENP-A)是染色体中心粒特有的一种组蛋白H3变体,在着丝点定位过程中发挥决定作用,对维持有丝分裂保真性具有重要意义。然而,该蛋白在人类细胞中如何被调控尚不完全清楚。

天然产物及其模拟物/类似物是正向化学遗传学研究中重要的工具分子,在理解生命过程调控机制、发现潜在药物靶标方面具有独特优势。近年来,吲哚萜类天然产物因其多样的生物学活性,特别是抗癌活性而备受关注。

此前,何薇薇课题组与李昂课题组和张卫东课题组合作,从基于分子间共轭加成策略构建的吲哚萜模拟物库中发现,化合物JP18具有诱导细胞周期阻滞的作用。

此次研究发现,JP18的两种吲哚6位卤代类似物具有更强的细胞周期阻滞活性,两个化合物都作用于β-微管蛋白的秋水仙碱结合位点。用包括这两个化合物在内的微管抑制剂处理人类细胞后发现,后期促进复合物/细胞周期体(APC/C)E3泛素连接酶共激活剂Cdh1水平下调,同时APC/C的底物CENP-A水平上调。研究团队分析指出,CENP-A的过度累积会影响有丝分裂过程中染色体的精确分离,并可能引起染色体不稳定性的出现。

JP18卤代类似物破坏纺锤体微管组装和影响Cdh1介导的CENP-A溶酶体降解的作用机制示意图。图片来源于《先进科学》

相关论文信息:https://doi.org/10.1002/advs.202305593

 
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