作者:江庆龄 来源:华东理工大学 发布时间:2024/6/25 13:55:57
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华东理工在肿瘤代谢调控领域研究获新进展

 

华东理工大学药学院教授黄瑾课题组首次发现NRF2的全新相互作用蛋白PPIA,揭示了PPIA稳定NRF2蛋白的机制,提出了靶向干预PPIA/NRF2互作可作为治疗NRF2过度活化肺癌的潜在策略,为后续开发治疗NRF2过度活化的肺癌靶向策略提供了新思路。相关研究发表于《自然—通讯》。

核因子E2相关因子2(NRF2)信号通路的过度活化是肺癌的重要驱动因素之一。在肺腺癌患者中,大概25%的肺腺癌相关基因突变均会造成NRF2蛋白过度积累,导致NRF2信号通路的过度活化,进而引发肿瘤细胞代谢重编程,增强相关代谢酶的转录过程,最终促使肿瘤恶化。寻找抑制NRF2蛋白过度积累的策略,一直是肿瘤研究领域备受关注的问题之一。

研究团队首次发现了NRF2的关键互作蛋白PPIA。二维溶液核磁及复合物晶体结构解析等技术表明,PPIA通过顺反异构作用,将NRF2功能核心区域的174位脯氨酸牢牢锁定在反式构象,由此极大增强了NRF2蛋白的稳定性,导致其在肺癌细胞中异常积累,驱动肺癌的恶性进展。

研究团队进一步发现,多肽类PPIA抑制剂CsA可以破坏PPIA/NRF2相互作用、增强NRF2泛素化-蛋白酶体降解,导致NRF2蛋白含量减少。克隆形成实验、肺癌原位瘤小鼠模型、PDX模型等实验结果表明,CsA与谷氨酰胺酶抑制剂CB839联用可以同时下调细胞内NRF2的蛋白含量与谷氨酰胺的代谢水平,表现出显著的协同抗癌效果。

“PPIA/NRF2互作机制及靶向干预”模式图。图片来源于《自然—通讯》

相关论文信息:https://doi.org/10.1038/s41467-024-48364-4

 
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