作者:江庆龄 来源:中国科学院上海药物研究所 发布时间:2024/6/21 10:30:40
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科学家解析生长抑素受体5与天然肽和药物分子的激活机理

 

6月18日,中国科学院上海药物研究所研究员徐华强、赵丽华团队,利用冷冻电子显微镜技术,首次解析了天然多肽激动剂CST17和临床抗肿瘤药物奥曲肽分别激活SSTR5并结合下游Gi蛋白的三维复合物结构,为针对SSTR5开发新型高选择性,低副作用的药物治疗肢端肥大症、神经内分泌肿瘤等相关疾病提供结构基础。相关研究发表于《美国科学院院刊》。

生长抑素(SST)是SSTRs的天然配体,能够抑制多种激素分泌。皮质抑素(CST)是一种与所有SSTRs亚型亲和力很高的神经肽,与SST具有高度的结构同源性,在人体内发挥类似于SST的内分泌活性,还具有抗炎症和抑制血管内皮细胞增殖作用。其中,CST17与SST14类似,均能激活SSTR5,但其详细的激活机制仍未知。SSTR5作为重要的药物靶点,阐明其与配体识别和激活的分子机制,对指导设计新型高选择性SSTR5激动剂具有重要意义。

研究团队发现,CST17和奥曲肽的结合会引起SSTR5中由TM3和TM6组成的“疏水锁”重排,并导致TM6向外运动,从而使Gαi蛋白与受体结合并启动下游信号传导。结构和功能分析显示,SSTR5细胞外环坏区ECL2和ECL3对CST17和奥曲肽具有不同的识别模式,解释了它们作为激动剂的选择性差异,阐明了SSTR5的激活机制和与肽激动剂识别的分子基础。 

激动剂介导的SSTRs的G蛋白信号传导通路示意图及电镜结构。图片来源于《美国科学院院刊》。

相关论文信息:https://doi.org/10.1073/pnas.2321710121

 
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