作者:刘如楠 来源:科学网微信公众号 发布时间:2024/1/28 20:18:38
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从“失败”实验中挖出封面论文!35岁博后回国即任“985”教授

 

文|《中国科学报》记者 刘如楠

2018年,魏育蕾尝试用小鼠囊胚建立胚胎干细胞系,却失败了。

2020年,受到一篇论文的启发,她和丈夫于乐谦重启此前“失败”的实验,花3个月做完并投稿,最终于2021年收获了一篇Nature封面论文。这篇论文迈出了人类“人造胚胎”的第一步,见证了世界首例人造人类胚胎样结构诞生。被Science评选为当年的“十大科学突破”。

2022年,这对夫妻回国发展。时年35岁的魏育蕾入职中国农业大学生物学院,成为一名教授;于乐谦则成为中国科学院动物研究所的一名研究员。近日,他们合作的一项研究又登上Cell。在上述研究的基础上,进一步解析了人类早期胚胎发育时期细胞的互相作用关系及机制。

“有时实验结果不尽如人意,甚至是失败的,但不要轻易放弃。或许真正的突破就隐藏在这看似没用的、不经意的细节中。”魏育蕾对《中国科学报》说。

魏育蕾。受访者供图(下同)

“夫妻是科研中最好的伙伴”

魏育蕾和于乐谦是大学同学,又一同到日本京都大学攻读博士。毕业后,二人来到美国得克萨斯大学西南医学中心做博士后工作。

“博士4年走了一点弯路,其间我逐渐发现并不喜欢化学生物学的研究。”魏育蕾说,博士后阶段她转回曾经的领域——细胞生物学继续研究,感到得心应手了很多。

受国内文化氛围的影响,一直以来,魏育蕾和于乐谦在科研工作上刻意“保持距离”:本硕博虽然在同一所学校,但总是选择不同的实验室;博士后阶段到了同一个实验室,也专门挑了相隔最远的两个座位,最初各自选择了不同的课题。

改变发生在2018年的夏天。当时,魏育蕾刚刚进组,她面临着两个选择:一是加入丈夫已经开启的课题,这样无疑会更高效;二是加入另一位同门的课题,是一个她非常喜欢的研究。

犹豫不决之时,导师的支持让她下定了决心。“我推荐你选第一个,夫妻是科研中最好的伙伴,没有人会比你们更能帮助对方。”她的导师、得克萨斯大学西南医学中心教授吴军说。

一个不起眼儿的“陪跑”实验

在后续的研究中,魏育蕾逐渐发现,刻意回避没有意义,共同发展、共同进步才是最重要的。

这对科研伙伴的课题与胚胎早期的细胞发育有关。哺乳动物的生命由受精卵发育而来,受精卵卵裂形成桑葚胚,桑葚胚细胞极化,进一步发育形成囊胚。

囊胚中具有3种不同谱系的细胞类型,分别是胚胎干细胞(ES)、滋养层干细胞(TS)、胚胎内胚层细胞(XEN)。ES和XEN未来会发育成胎儿和羊膜,TS未来会发育成胎盘。

囊胚阶段的命运分化对生命的开始、组织器官的形成、疾病的发生等都有着深远影响。但由于伦理和材料的限制,对人类囊胚的研究较为匮乏。科学家们常常采取体外培养的手段,在小鼠、猴等实验动物体外培养囊胚。

最初的课题是建立起马ES的培养体系,完成后,作为尝试,他们想以同样的培养体系建立小鼠的ES系。

“不同物种ES系所需的培养液可能相同,也可能不同,我们当时想,既然马的做出来了,小鼠中用同样条件建系应该也可以获得成功。”魏育蕾说。

结果却出人意料。同样的培养体系换到小鼠中,细胞类型杂乱无章、形态各异。仔细观察,里面似乎包含了ES系,那其他的细胞是什么?会是早期发育囊胚中的另外两种细胞类型吗?他们不敢确定。

然而,正是这个不起眼儿的“陪跑”实验,其中蕴藏着打开胚胎早期发育的奥秘,在未来的两三年后成了这两位年轻人回国立足的“代表作”。

魏育蕾

3个月攻关,完成Nature封面论文研究

每天的实验如常进行着。直到2020年2月,于乐谦看到一篇来自eLife的研究论文,这篇论文介绍,人类的Na?ve干细胞培养体系——5iLA可以分化为滋养层干细胞。

他一下想到了之前的“陪跑”实验,灵感涌了出来:“既然5iLA有能力分化为TS和XEN,而我们又有共培养ES、TS和XEN的培养条件,是不是可以通过该培养体系,建立起人类早期胚胎的3种干细胞系,从而建立类囊胚的结构?况且一年前的实验已经发现在小鼠身上似乎是可行的……”

“我们意识到,这是个难能可贵的机会。建立起人类的类囊胚,就相当于走出了人类‘人造囊胚’的第一步,这将会是个TOP级别的研究。”魏育蕾说。

为了能在同领域课题组的竞争中胜出,他们定下目标:3~4个月做完实验并投稿。

2020年春夏季,正值国外疫情最严重的时刻。“疫情让大家的工作慢了下来,整个楼基本是空的。但我们知道,一定不能停,要抓住这次冲击顶刊的机会。这样的机会并不多,更何况我们的课题组刚成立,PK的又是世界顶级实验室。”魏育蕾说。

将母亲和一岁多的孩子辗转送回国,他们的科研攻关开始了。

反复实验、反复失败,放弃还是继续?两位搭档一遍遍问自己,经受着实验结果的打击和煎熬。

魏育蕾和于乐谦最终经受住了这番洗礼,利用干细胞培养出组成人囊胚阶段的ES、TS、XEN这3种细胞系,在体外构建出人类早期囊胚,并在体外发育2~4天。

“我们打开了科学家研究早期胚胎和着床时间的大门,有助于科学家对人类早期重大疾病造成的流产、畸形儿、女性受孕障碍等治疗方案的研究。”魏育蕾说。

又经过几个月的审稿修改,这项研究于2021年登上Nature封面,并被Science评选为当年的“十大科学突破”。

于乐谦、吴军、魏育蕾(左起)在一起庆祝

“人生能让你全心全意、为之毫无保留奋斗的事情和时刻不多,但是有了,就一定要抓住。”如今,魏育蕾常常以此勉励学生。

6年前不被看好的种子,如今已长成大树

魏育蕾夫妇的研究故事仍在继续。此后,他们与合作者又陆续做出了几项研究,聚焦于人的类囊胚着床模型、牛的胚胎模型构建等领域。

到这时,在同一培养体系下培育3种干细胞谱系在人、牛、小鼠等模型中都得到了验证,也为相关的应用提供了思路。魏育蕾和于乐谦的下一步工作,转向了由3种细胞谱系组成的胚内组织和胚外组织的相互作用及调控机制研究。

“两者的相互作用及调控机制,在维持干细胞自我更新及胚胎发育过程中起着重要作用,两者互作异常与流产、妊娠失败及发育源性疾病等密切相关。”魏育蕾说。

时间来到了2022年8月,魏育蕾和于乐谦决定回国,分别加入中国农业大学和中国科学院动物研究所。“漂泊之后方知家里好”,魏育蕾说,在外求学工作多年,对这句话深有体会。

实验室换了,课题不能停。他们通过将小鼠和食蟹猴的ES、XEN共培养后发现,ES的增殖速度显著降低,这表明,胚外干细胞对胚内细胞的生长增殖有抑制作用。

也就是说,在生命发育初期,胎盘、羊膜等初始细胞对于胚胎本身的发育是有控制的。正是因为胚外细胞的控制,使胚胎发育变得可控有序,不至于成长为毫无节制、肆意生长的肿瘤细胞。

通过跨物种(人、小鼠、食蟹猴)比较分析,魏育蕾等还揭示了在不同物种间均起调控作用的关键基因。

回顾几年来的科研经历,魏育蕾感慨,“就像是6年前埋下了一颗不被看好的种子,它被一双善于发现的眼睛看到了,被一双灵巧的手培养了,然后发芽、成苗。后来,它长出了最漂亮的枝干——Nature封面论文。如今,有了这篇Cell研究,树干也变得更粗更壮了。”

魏育蕾

相关论文信息:

https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.008

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03356-y

 
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