作者:陈竹沁 胡馨儿 来源:澎湃新闻 发布时间:2023/6/14 12:48:38
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董晨院士参与研发,“潜在全球首创”抗癌新药获批临床

 

“我们期待新的免疫检查点给我们带来一个新的机会,对于PD-1不反应或者耐药的病人,有新的药物手段。”

6月13日,中国科学院院士董晨在第25届上海国际生物技术与医药研讨会开幕式上发表主旨演讲。图片来源:BIO-FORUM 2023

免疫检查点抑制剂的问世,宣告了癌症免疫治疗的新时代。但中国科学院院士、国际著名免疫学家董晨指出,该疗法面临三大挑战:一是存在相当多的免疫副反应;二是绝大多数实体瘤反应率偏低;三是T细胞耗竭问题。后两者都提示还有其他的免疫检查点存在。

“PD-1药物的机理是,短暂恢复T细胞在肿瘤环境中的增殖和它的功能(杀伤肿瘤细胞),但这不能完全扭转T细胞耗竭。我们需要对T细胞耗竭的分子机制有进一步的认识,才能研发出比PD-1更有效的药物。“

6月13日,在第25届上海国际生物技术与医药研讨会(BIO-FORUM 2023)开幕式上,董晨发表主旨演讲,分享其在T细胞和免疫治疗领域基础研究转化的最新成果。

2020年8月,董晨辞去清华大学医学院院长职务加盟上海交通大学,领衔创办上海市免疫治疗创新研究院,推进免疫治疗的源头创新和临床疾病的研究。他同时还是抗体药创新企业鑫康合生物医药的科学创始人、首席科学顾问。

就在董晨演讲当日,鑫康合生物医药宣布,其自主研发的抗癌新药XKH002在中国的临床试验申请获批,四个月前,该药也已在美国获批进入临床阶段。据公司介绍,这是一款针对免疫检查点分子B7S1的阻断抗体,有助于恢复和增强机体抗肿瘤免疫应答,具有广谱抗癌的潜力,有望成为全球“first-in-class”(同类首创)新药。

董晨也在演讲中公布了这则好消息,“我们期待新的免疫检查点给我们带来一个新的机会,对于PD-1不反应或者耐药的病人,有新的药物手段。”

中国细胞治疗有望赶超美国

人体有一类杀伤性T细胞(CD8+ T细胞),充当“免疫系统的职业杀手”,可以识别并消灭被病毒感染的细胞和肿瘤细胞。如今“大热”的免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1),正是依靠增强T细胞的抗肿瘤免疫应答,来战胜癌症。

2013年,《科学》(Science)杂志将癌症免疫治疗列为年度最重要的科学突破,“免疫学家治疗肿瘤的多年梦想得到了实现。”董晨在演讲中感叹。他举了TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)疗法先驱斯蒂文·罗森伯格(Steven Rosenberg )和“CAR-T之父”卡尔·朱恩(Carl June)的例子,从概念上看,这两种疗法都是采集人体杀伤性T细胞,在体外扩增和加工后,再回输到病人体内。

区别在于,血液瘤无法像实体瘤一样富集肿瘤特异性T细胞,因此朱恩想到的办法是,利用病人外周血中的CD8+ T细胞,并让它们“戴上一双能够识别肿瘤细胞的眼睛”,董晨形象地形容。这副“眼睛”也就是CAR (嵌合抗原受体)基因,通过病毒载体被传递到T细胞中。

董晨指出,由于疗效突出,目前全世界都在开发利用CD8+ T细胞对抗肿瘤,“这是现在细胞治疗的基本格局。”最近,全球首个实体瘤TIL疗法获得美国食品药品监督管理局(FDA)优先审评资格,上市在即。

“从2016年开始,中国进行的临床研究数量就超过了美国。目前中国细胞治疗和美国基本处于并跑阶段,如果基础研究、临床试验和监管政策上能够合力,我们国家是有可能跑到前面的。”在此,董晨特别提及中国创新药企传奇生物研发的BCMA CAR-T细胞疗法Carvykti(西达基奥仑赛)。在最近召开的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上,其最新临床试验数据显示优于其他海外大型药企的同类产品。(详见澎湃科技报道:

ASCO观察|CAR-T细胞疗法挺进前线治疗,可及性仍是问题》)

董晨表示,长三角在中国细胞治疗版图中有着重要位置。他十分肯定去年11月上海多部门联合发布的《上海市促进细胞治疗科技创新与产业发展行动方案(2022-2024 年)》,“非常高兴看到上海把细胞治疗作为一个重点发展的领域”,“希望未来更多的创新药首先在上海落地,第一个由上海医院的病人用上,这才是真正形成我们生物医药的创新链条。”

过敏性疾病增多,是免疫反应过强

董晨指出,众多疾病的发生发展,都可以归因于免疫系统的紊乱和病变。2021年全球销售额前十的药物中有7个和免疫学相关。正是因为这样重要的战略地位,免疫学领域也备受诺贝尔奖青睐。

人体的免疫失衡分为两种:免疫反应过弱或过强。大量自身免疫性疾病就属后者。据估计,中国十分之一的人群患有自身免疫性疾病,包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、荨麻疹、银屑病等等。

“现在越来越多人有过敏性疾病,尤其是婴幼儿,这也是因为环境和社会的改变,我们人体的免疫系统不能适应环境。”董晨说,可以通过药物手段,“把过强的免疫反应压下来,来治疗这些疾病。”

自2003年上市以来,“神药”阿达木单抗在类风湿关节炎和银屑病等疾病治疗上均取得重大突破,成为全球“药王”,“证明细胞因子已成为治疗慢性炎症最主要也是最成功的靶点。”董晨介绍,近年来,靶向白细胞介素IL-17和IL-23的多款药物,获批多个适应症,年销售额也已突破100亿美金。

2005年和2009年,董晨实验室先后参与发现了两类新的辅助性T细胞:Th17细胞和Tfh细胞,成为相关领域的奠基者和研究权威。IL-17和IL-23正是Th17细胞相关的细胞因子。

此后,董晨团队对IL-17细胞因子家族中的IL-17F的功能进行了深入研究,发现在敲除IL-17A(IL-17的原型)基因的基础上敲除IL-17F基因,银屑病模型小鼠的角质细胞增生进一步下降,皮肤组织炎症也几乎消失。

基于该研究,董晨创办的鑫康合生物医药合作研发了国内第一款IL-17A/F单抗新药(XKH004),有望成为“best-in-class”(同类最优)的银屑病和强直性脊柱炎药物。

董晨在会上透露,目前该药已在中国完成相关二期临床,即将进入三期临床阶段。公司官网显示,去年12月完成的二期临床研究首次分析,成功达到主要临床研究终点。

 
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