作者:巢晖等 来源:《德国应用化学》 发布时间:2022/6/26 9:33:45
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中国科学家在耐药肿瘤治疗研究领域取得新突破

 

2022年6月23日,中山大学巢晖教授、陈禹副教授和华中师范大学万坚教授合作,在Angew. Chem. Int. Ed.期刊上发表了一篇题为“Chiral RuII-PtII Complexes Inducing Telomere Dysfunction against Cisplatin-Resistant Cancer Cells”的最新研究成果。

研究团队围绕克服肿瘤顺铂耐药,构建手性钌-铂双核配合物,阐明其在分子拥挤条件下稳定人端粒G–四链体、诱导端粒功能紊乱的机制,并在此基础上利用生物素标记的DNA cage载体,在裸鼠耐药肿瘤模型中表现出了非常良好的抗肿瘤活性。

论文通讯作者是巢晖教授、陈禹副教授和万坚教授,共同第一作者是中山大学博士后熊凯和博士后欧阳乘。

以顺铂代表的金属铂类药物在临床抗肿瘤治疗取得了巨大的成功,但铂类药物的耐药性很大程度上限制了其临床使用范围及疗效。顺铂以肿瘤细胞核双链DNA为靶标,肿瘤细胞通过高表达DNA损伤修复蛋白等途径抵抗顺铂杀伤,因此,开发非双链DNA靶标的新型金属抗肿瘤药物在克服肿瘤耐药、实现精准治疗中具有广阔的应用前景。

端粒是存在于染色体末端的一小段DNA–蛋白质复合体,与细胞衰老密切相关。端粒DNA富含鸟嘌呤碱基(G),在特定条件可被诱导形成G–四链体,阻止端粒酶识别端粒序列,诱导端粒功能紊乱,成为近年抗肿瘤途径研发热点。已报道的端粒G–四链体稳定剂研究主要集中于非生理的稀释条件,由于细胞核中充满了多种生物分子(总浓度高达400 mg/mL),非生理的稀释条件无法真实地模拟细胞中生物大分子拥挤环境。现有研究表明,分子拥挤环境对端粒G–四链体构象和稳定性有显著的影响,如商用G–四链体稳定剂TMPyP4在分子拥挤条件中丧失稳定G–四链体以及诱导端粒功能紊乱的能力。

近期,中山大学巢晖教授、陈禹副教授和华中师范大学万坚教授通过合作研究,利用Pt配合物的平面构型、Ru配合物的手性骨架以及两者所带正电荷,构筑了手性钌-铂双核配合物(Δ-RuPt,Λ-RuPt),用于克服肿瘤顺铂耐药。研究发现,该系列配合物对人端粒DNA序列具有高选择性,在非生理的稀溶液条件中均可高效诱导并稳定端粒G–四链体;但在分子拥挤条件下,仅有双核配合物Δ-RuPtΛ-RuPt保留稳定端粒G–四链体能力。有别于传统稳定剂通过π-π相互作用稳定G–四链体,Δ-RuPtΛ-RuPt在分子拥挤条件下通过静电作用与端粒G–四链体结合。

研究团队随后利用生物素标记的DNA Cage负载Δ-RuPtΛ-RuPt,实现金属药物的肿瘤细胞靶向性及细胞核富集。经过2天1次尾部静脉注射给药,连续16天的治疗后,Δ-RuPt@biotin-DNA cageΛ-RuPt@biotin-DNA cage在裸鼠耐药肿瘤模型中表现出了非常良好的抗肿瘤活性。

上述研究结果描述了一种可在分子拥挤条件下诱导稳定人端粒G–四链体的新型金属抗肿瘤试剂,并通过动物耐药肿瘤模型验证了G–四链体稳定剂治疗耐药性肿瘤能力。该成果有助于人们更深入地了解分子拥挤条件下端粒G–四链体稳定化及其诱导端粒功能紊乱的分子机制,具有非常重要的临床应用价值。(来源:科学网)

相关论文信息:https://doi.org/10.1002/anie.202204866

 
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