作者:赵广立 来源:科学网微信公众号 发布时间:2023/4/25 20:21:07
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回国后科研产出断崖式下降!985教授靠快乐科研走出低谷

 

把《西游记》经典故事“三打白骨精”搬上顶刊封面,是一种什么体验?四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室教授石虎兵的回答是:“‘皮’这一下很开心!”
不久前,石虎兵与课题组副教授马学磊等人在Cancer Cell发表封面研究论文,阐明了从原发灶肿瘤脱落的循环肿瘤细胞(CTCs)逃避宿主免疫监视的新机制。这样晦涩难懂的研究内容,他们脑洞大开,用“三打白骨精”的故事演绎了这一复杂机制,插图登上当期Cancer Cell封面。
石虎兵告诉《中国科学报》,偶尔“皮”一下是他在课题组为大家解压的一种方式。“毕竟科研很辛苦,科研之外的生活就要轻松一些。”
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石虎兵 受访者供图(下同)

石虎兵是一个有故事的人。他从读大学到拿到教职,花了整整20年。20年里取得过“触动到灵魂”的成就,也曾因调整研究方向“科研产出断崖式下跌到归零”。但他一路走来,学会了朝着目标前进的同时“也能欣赏沿途风景”,并最终成为了今天这个“当老师的风格是嘻嘻哈哈”、用谐谑态度对待科研、生活和人生的科学家。

科研版“三打白骨精”讲了个什么故事?

在那幅登上Cancer Cell封面的插图中,面对伪装成美女的白骨精,孙悟空举棒要打,却被受了蛊惑的猪八戒和唐僧挡在面前,急得孙大圣面红耳赤,却又对妖精奈何不得。
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“三打白骨精”登上Cancer Cell封面

这几乎就是“三打白骨精”的故事内核,跟石虎兵他们的科研有什么关系?
原来,白骨精指代的是CTCs,孙悟空就是能够识别和杀灭肿瘤细胞的自然杀伤细胞(NK 细胞);唐僧是不明就里的“血小板”,猪八戒则是稀里糊涂的人类白细胞抗原-E(HLA-E)。
石虎兵为该研究撰写的文案是这样的——
白骨精(CTC)伪装成美女从白骨洞(胰腺)中出来为祸人间(转移到肝脏),被孙悟空(NKs)识破,并要尝试将其杀死。这时,白骨精装得楚楚可怜,唤起唐僧(血小板)的悲悯之心来保护她,猪八戒(HLA-E)也被唐僧误导,阻碍了孙悟空除妖降魔……
“这个‘脑洞’是马学磊副教授最先想到的,这幅画也是出自我们课题组学生之手。”石虎兵在接受《中国科学报》专访时说,他们当时想用最形象的方式,把复杂的科学故事表现出来,帮助人们抓住论文“最精髓的思想”。
大家一拍即合,人人都非常享受这个过程。“我们在创作这张图时非常欢乐。”石虎兵说,学生们穿上白大褂可以做科研苦行僧,但脱掉白大褂个个都是才艺青年,“至少有很高的绘画技能和审美水平”。
类似的图片能发挥图片摘要的功能:通过形象的图示,让大家更快地了解这项研究到底讲了什么故事。
石虎兵说:“我个人不希望研究成果最终变成保险箱里的藏品、书架上的知识,我更愿意让大家更了解我们做出了什么新东西,如果有幸转化成产品、能造福人类就更好了。”
这种说法听似“起高调”,不过在石虎兵科研生涯早期,他的一项研究成果真地被转化被成了产品,造福了人类。
这就要从他在博后期间发的那篇Nature论文讲起了。

博后Nature论文的故事

2007年,石虎兵从清华大学博士毕业后,到美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)做博士后。刚进组,合作导师Roger S. Lo教授和Antoni Ribas教授就给他画了一张“大饼”:研究黑色素瘤靶向分子药物治疗的耐药性机制。当时,他们实验室才刚刚开始这类靶向分子药物的临床试验。
导师信心满满地告诉石虎兵:“这个药肯定有效,但是根据以往经验,这种靶向治疗很快就会产生耐药性。你去做耐药性机制,等一期临床试验结束的时候,病人也差不多要陆陆续续耐药了,你的成果可以直接指导他们(后续)的临床治疗。”
虽然觉得像“画饼”,但石虎兵还是欣然领命。没想到,他还真做出了名堂。
他在耐药性研究中发现一个新的突变——它在自然条件下不可能与肿瘤原来的突变共存,但在耐药条件下二者发生了共存。也就是说,原来的靶向治疗,治着治着就出现了一个新靶标。
这个发现突破了理论认知,同时也找到了病人通过靶向分子药物治疗产生耐药性的原因。

他们乘胜追击,马不停蹄地找到了一种药物——这是一种被FDA批准处于临床试验阶段的药物。石虎兵记得有位职业是电气工程师的患者,听懂了他们对新方案用药机制的解释,马上同意接受“双靶”用药治疗。这也是第一个尝试该疗法的患者。

结果非常给力:几周后,患者的肿瘤越来越小,“几乎消失了”。
“当时我第一次感觉到可以用自己的科研成果如此直接地去帮助一位患者,那种成就感真的是一种触及灵魂的感动。”石虎兵回忆说。
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青年时代的石虎兵

后来,药业巨头葛兰素史克(GSK)根据他们的研究成果,开启了一项双靶治疗的临床试验。结果显示,相比单靶治疗,双靶能够大幅延长患者的生存时间。
临床上的成功,直接改写了黑色素瘤治疗的北美医师指南(NCCN)。如今,这种双靶治疗手段已成为主流,帮助更多人延长了生命。
2014年,石虎兵在回国前夕,收到了一封来信。寄信人是前述患者的女儿。信中写到,她的父亲刚刚过世了,她非常感谢他们当时用最新的治疗手段延长了父亲的生命,让其能有更多时间与家人和亲友相伴。
“这就是当时那篇Nature论文的故事,它真切地让我感到自己做的是有意义的事。”石虎兵说:“我当时觉得,这就是我下半辈子想做的、有用的科研。”
带着这个朴素的想法,他准备在博后出站后回国,通过科研让更多国人受益。

“产生自我怀疑的一段人生”

回国科研,石虎兵想去一个能够得到强有力临床支撑的院校,或者一所重视科研、重视临床与基础研究相结合的医院。一番筛选之后,四川大学华西医院进入了石虎兵的终选。
“经过几代人的引导和培养,华西医院对临床+科研协同的理念,已经融入到每个医生的血液中。”他觉得,川大华西医院在这一点上,与他博后所在实验室的氛围非常相似,于是果断做出决定。
石虎兵万万没想到,在回国初期,迎接他的是一段非常难熬的日子。
首先是难以适应角色转换:在UCLA,做科研有一流的实验设施、出色的合作伙伴,可以心无旁骛专注自己研究;但在华西医院,面对的是连培养细胞都要手把手从头教起的学生、降了好几档的实验设备和要从头搭建的实验室。这让他感受到极大的落差。
更难的是,要开启全新的研究方向:黑色素瘤在美国是高发癌症,临床和研究上得到的资助非常多;但在国内,黑色素瘤只是“小众”肿瘤,很难申请经费和项目支撑。想要做出让更多国人受益的研究成果,或者再现实一点——要让实验室“活下去”,他必须调整研究方向。
于是,重新研读新方向的文献,熟悉新的实验,还要从“新手”级别重新操练……一切要从头开始,石虎兵的科研产出几乎一夜归零。时间一长,他感受到了前所未有的压力。
外界的质疑还好,可怕的是他开始自我怀疑:以前取得的成绩,是不是只是因为自己运气好、导师“牛”?如果不是这样,为什么如今自己如此无力?转念他又想,是不是自己并不适合做导师?
“要知道(自我怀疑)这种事从未发生过,而且还是在做了导师之后。那种感觉就好像,万里的长路已经走了九千九百里,才突然发觉是不是走错了?这种感觉挺荒诞的。”石虎兵说。
屋漏偏逢连夜雨。实验室刚起步的第二年,负责管理细胞库的学生有一次忘了补充液氮,导致实验室所有细胞系几乎全军覆没。了解生物研究的都知道,这对实验室的打击是灾难性的。
“人走背字,喝凉水都塞牙。”石虎兵哈哈一笑,那段日子,他给自己灌过不少“鸡汤”。
逐渐在对抗逆境中生出乐观的态度,或许跟他小时候喜欢读《围城》有关。“钱钟书能在那样苦涩的时期写出那么一个带有调侃意味的、谐谑人生的故事,足以让人感到他是怎样的一种生活态度。” 
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石虎兵与学生们拍毕业合影

石虎兵从1995年开始读本科,直到2015年才拿到教职,前后花了20年的时间。这段路对于现在的大多数年轻人来讲,可能是漫长的、无法接受的。但在石虎兵看来,“这20年没有白白浪费——我不是为了最后一刻,在这个过程中我也体会到很多、很大的快乐。当然我不能光用嘴说,我还身体力行示范给他们看,也让他们通过时间的沉淀慢慢地去领悟、去体会。”

一个“教”人快乐的导师

科研中,石虎兵是一个严肃的“保姆式”导师:对于低年级学生,他事无巨细,实验设计中有几个观测点、每个板孔里多少个细胞、处理药物的浓度是多少,这些他都要讲清楚怎么做,并对学生的发问一一解释,启发他们思考问题的角度;对于高年级学生,他会认真听取他们关于实验现象的解释和判断,并逐一分析,引导他们建立自己的认知和逻辑系统。除了课题组每周定期开组会,学生们可以随时随地找他探讨研究问题。
但科研之外,他是嘻嘻哈哈的“石导”,在学生面前没有架子,大家相处得非常轻松。学生们会调侃他发福的身材,说他“肚子大得可以站着放在桌子上”;石虎兵也瞅准机会反击:在一次年会活动上,他给大家准备的“惊喜礼物”是一本《张道真实用英语语法》,调侃他们的“散装英语”,“应该好好学学语法”。
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学生拆“惊喜礼物”,拆出《张道真实用英语语法》

去年9月,实验室要拍招生宣传片。负责拍摄的学生特意嘱咐石虎兵,千万要严肃。结果,他越是想要一本正经摆拍,越是绷不住,各种笑场。后来这个宣传片出了两个版本,正经版和花絮版。
石虎兵很佩服清华大学王晓东院士——一个妥妥的“大佬”,但经常会出现在实验室“发行”的贺岁视频中,还把自己扮成扛编织袋的民工、一展歌喉的rapper……他觉得,这种实验室文化特别好。
“科研总是让人就觉得很严肃、很枯燥,但我觉得枯燥之余还是有很多乐趣的。”石虎兵说,他常常这样开导自己:生活既然已经如此,自己也非常清楚自己的目标,那么,干嘛非要那么严肃?何不以一种“生活你能奈我何”的态度笑对人生?

“我们的教育从没有教给我们什么是快乐。”石虎兵说,他愿意去做一个“教”人快乐的导师——对于科研人而言,他认为真正的快乐是发现了一个从未被认知的知识或规律,是用研究成果可以帮到更多人,是对人类进步哪怕一点点的推动或促进。

相关文献信息:
https://doi.org/10.1016/j.ccell.2023.01.001

https://genome.cshlp.org/content/29/12/2056.long

ShiLab宣传片花絮:

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