当今世界，治疗艾滋病面临最大的挑战是什么？答案是治愈。

虽然人类在治疗艾滋病方面已经取得了惊人的进展，能够通过特定药物延长患者的生命，但找到根治艾滋病病毒（HIV）的方法仍是最艰难的一项挑战。

近日，Nature发表了一篇重磅研究，揭示了HIV在人体内“永生”的机制，为未来治愈艾滋病提供了重要参考。审稿人评价道：“这项研究令人印象深刻，并引起了该领域的极大兴趣。”

这项研究的团队背景很硬，来自美国麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学联合建立的Ragon研究所。该研究所博士后孙玮玮和哈佛医学院讲师高策为论文共同第一作者，他们向《中国科学报》记者讲述了研究背后的故事。

寻觅HIV潜伏库

抗逆转录病毒疗法（ARTs）可以抑制病毒复制，帮助艾滋病患者延长生命，使曾经致命的疾病变成一种可控的慢性疾病。

但25年过去了，仍然没有彻底治愈这种感染的方法。一旦感染HIV，便一辈子无法摆脱它，病毒如梦魇般纠缠余生。

找到治愈艾滋病的方法，远比其他传染病更具挑战性。以丙型肝炎为例，人类已经从束手无策，发展到可以轻松有效地清除体内病毒。但HIV非常狡猾，它们可以潜伏在一些细胞里，很难被揪出来，这种罕见类型的细胞群体形成了一个潜伏库。

这意味着，患者必须终身服用抗逆转录病毒药物，才能防止病毒从这些潜伏库里死而复生。

为什么不能把潜伏库一网打尽？孙玮玮和高策竭力想破解背后的机制。

这项研究的样本取自8位艾滋病患者。在选择患者时，研究团队有自己的考量，选择了有针对性的研究对象。其中有一位患者很特别，他能够通过自身免疫反应来控制感染（通常称这类人为精英控制者），其余7位患者则接受了5~10年的抗逆转录病毒治疗。

“基因组学目前最新的技术当属单细胞测序技术，我们利用这种非常前沿的手段可以同时测出细胞内部DNA和细胞表面蛋白质的表达。”孙玮玮介绍。

孙玮玮

这样就可以回答，什么样的被感染细胞可以在人体内长时间存活。甚至能知道在细胞里的病毒是完整的还是缺失的，能不能进行有效复制。这是一个非常重要的研究方向。

发现细胞里的HIV处于什么状态非常关键。基因组残缺的病毒并不能进一步复制，但基因组完整的病毒威胁很大，一旦停药，它们就可以从休眠状态中复活，再次“兴风作浪”。

“我们发现，这种包含完整HIV基因组的宿主细胞表面一些特定蛋白的表达量非常高，比普通细胞，甚至其他包含HIV、但HIV基因组部分缺失的的宿主细胞都要高很多，这是我们这篇文章一个核心结论。”高策说。

在高策看来，这项研究最大的亮点就是能够把不同类型的被HIV感染的细胞给区分开，为根除这些具有威胁性的细胞提供了可能性。这是该领域从未做过的事情。

高策

顶住压力，从竞争中突围

在投稿环节，很多研究人员都曾被“虐”到体无完肤，其中滋味甚是酸爽。

“从期刊角度来说，给我们的压力不算很大，我们真正的压迫感来源于行业内的竞争。”孙玮玮透露。

科研圈的竞争非常激烈，同领域的不同研究组之间往往上演着你追我赶的游戏。

“当时，我们知道同时有好几个研究组在开展同类型的研究，而且也都是单细胞水平的课题。那段时间每天都活在高压之下，老怕被别人抢先一步发表。”孙玮玮说。

“在投稿之前，我们也会预估审稿人会问到的问题，并提前做出准备。”高策说。

文章经历了两个版本的修改，团队成员集思广益，打磨了很久后才在2022年3月投出。幸运的是，很快便收到了回复。审稿人对研究组的科研水平予以了肯定，但也提出了一些问题。

“当时我们的实验只设计了一部分，只选了HIV-1感染者的外周血，审稿人回馈的意见是希望我们做更多的组织样品，样品要多样化。”孙玮玮说。

于是，科研团队又对淋巴结中HIV-1感染的记忆CD4+T细胞进行研究，用三个月时间补做了很多实验，又用一个半月时间补充答复审稿人的意见。

“现在回过头去看，投稿的过程也是和审稿人合作的过程。审稿人提出的意见让我们的实验变得更加完整，对我们的科研水平实际有很大的提升作用。比如说，通过补充实验，我们发现外周血和淋巴细胞HIV-1感染细胞的表面蛋白表达不尽相同，这是我们文章的另一个核心结论。我很感谢他们。”高策表示。

在经过了Nature的两轮审稿后，文章在2022年11月份被正式接收，2023年1月4日成功发表。同期，蒙特利尔大学免疫学专家Nicolas Chomont在Nature上还发表了一篇对这项研究的评论文章。2月2日，另外一篇发表在Trends in Immunology上的文章也专门评论了这项成果，引起广泛关注。

好搭档就是互相学习、互相成就

实验室成员合照，高策（第一排左一），孙玮玮（第二排右二）。    受访者供图

在科研漫漫长途跋涉中，有一位配合默契的搭档可谓如虎添翼。孙玮玮和高策就是这样，一个负责做实验，一个做生物信息分析。

孙玮玮在求学过程中积累了丰富的实验经验。她从中国科学院上海巴斯德研究所博士毕业后，想往前再走一步到不同的科研环境中历练，于是来到现在的实验室做博士后，继续探索HIV领域。

高策一开始并非计算机专业，他本科就读于清华大学环境系，主要从事微生物方面的研究。在美国东北大学读博期间，他对计算机产生了浓厚的兴趣，转而主攻生物信息技术。

由于家人都是医生，高策对医学也非常向往。他很想将生物信息与医学结合起来，发挥1+1＞2的效用，所以博士毕业后，选择到现在这个既有生物信息又有实验的团队中来。

开启这项课题时，孙玮玮和高策的分工很明确。由于涉及的知识面非常广，比如病毒学、免疫学、生物信息学，他们经常互相请教，互相学习，以提升自己的专业知识储备。

“我俩虽然承担了比较重要的部分，其他人的贡献也功不可没。整个研究过程其实相当枯燥，就是不停地做实验、不停地分析结果，就连节假日也不例外。每周做一批实验，大家都要讨论两三次。过程虽然很痛苦，但也非常充实。”高策表示。

一项好的研究往往沉淀了几代人的心血。

Ragon研究所成立于2009年，目的就是为了深入研究艾滋病以期寻找治疗手段。

孙玮玮和高策所在的实验室走在了艾滋病研究领域的前列，前些年一直专注于病毒序列以及整合位点。“我们把这几年的学习经验与实验室前期的积淀很完美地融合在一起，这才有了这个课题。”

“美国这边的科研很讲究积累，像我们研究所一直在长期跟踪研究一些HIV感染者，有些甚至跟踪研究几十年，研究所内部形成了一个样品库，相关的课题组要开展研究都可以向库申请样品资源。”孙玮玮说。

“合作很重要。”孙玮玮接着补充道，“我们这项研究还有一些样品资源来自于全球多个国家和地区的分享。很多样品是在二三十年里不同时间点取得，真的非常珍贵。”

但这样跨越很长时间尺度对HIV感染者的追踪，在国内还很缺乏。

孙玮玮希望，国内也能出现这样一个机构，能收集感染者整个生命周期的样品，比如刚感染时、开始ARTs治疗后，几个月或一年随访一次。“这样一个资源库的建立，对于国内艾滋病相关研究将有非常大的助益。”

参考链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05538-8

https://doi.org/10.1038/d41586-022-04492-9