产后出血是严重威胁孕产妇生命健康的疾病，约占孕产妇死亡原因的18%，而宫缩乏力性产后出血约占产后出血的70%至80%。

前列腺素之一PGF2α是能够促进子宫收缩、增强胃肠蠕动、收缩支气管平滑肌、扩张血管的生理活性不饱和脂肪酸。它的作用靶点前列腺素F2α受体（下称FP受体）作为产后出血的治疗靶点一直备受关注，FP受体的激动剂卡前列素氨丁三醇（下称卡前列素）已广泛应用于临床产后出血的治疗，尤其是难治性产后出血。

然而，卡前列素在治疗产后出血时，会因“脸盲”而“走错路”，通过激动EP3受体导致血压升高和发热等副作用。中南大学湘雅医院产科教授张卫社科研团队与清华大学药学院教授刘翔宇科研团队合作，发现了卡前列素“走错路”的原因，有望帮助研究人员研发出副作用更小的靶向FP受体产后出血药物。

12月8日，这一成果在线发表于《自然·通讯》上，刘翔宇和张卫社为论文共同通讯作者，湘雅医院博士研究生吕秀清、聂佳和清华大学药学院博士研究生高凯旋为论文共同第一作者，湘雅医院为第一单位。

  ?

张卫社（前排中）和部分团队成员合影。受访者 供图

“脸盲”的产后出血救命药

十月怀胎不易，过五关斩六将才迎来分娩。分娩不仅要忍受疼痛等级最高的分娩痛，还有可能危及母婴的生命，产后出血就是危险因素之一。

所谓产后出血，就是新生儿娩出后24小时内，经阴道分娩产妇出血量大于等于500 毫升、剖宫产术分娩产妇出血量大于等于1000毫升，或者失血后伴有低血容量的症状、体征，此时可诊断为产后出血。

产后出血的原因主要有子宫收缩乏力、产道裂伤、胎盘滞留和产妇凝血功能异常，宫缩乏力是最常见的产后出血的原因。产妇若有肥胖、产次多、并发妊娠期高血压疾病、宫内感染、产程较长、宝宝过大等情况，将大大增加宫缩乏力性产后出血的发生几率。

“产妇分娩时，医生一般会用缩宫素等药物预防产后出血。但真正发生产后出血时，缩宫素会出现受体饱和性，这就像高峰期的地铁挤满了人，容不下再多坐一个人，因此就算给再多的缩宫素也不会奏效。”张卫社表示，缩宫素找不到自己的“座位”，只能成游离状态，就起不到促进子宫收缩的作用。

如果缩宫素还止不住血，就轮到产后出血二线药物卡前列素上场了，它能起到强烈刺激子宫的作用。“其促进子宫收缩的能力很强，经常用来治疗难治性产后出血。如果它也不能帮产妇闯过产后出血这一关，那产妇就要承受手术等有创方式进行止血了。因此卡前列素可谓难治性产后出血的‘守护神’。”张卫社说。

卡前列素虽能力很强，但它也有缺点，临床应用中可引起孕产妇血压升高、发热等副作用，这限制了它在并发高血压以及伴有宫内感染的孕产妇中的应用。

为何会产生副作用？这得从其运作原理上找答案。“卡前列素就像一把钥匙，能够‘打开’FP受体，从而结合细胞内的G蛋白进行下游效应转导，如同多米诺骨牌一样一级转导一级，最终引起子宫平滑肌细胞的收缩。”吕秀清说。

刘翔宇介绍，研究团队经过文献调研发现，卡前列素除了激动FP受体外，还可以激动EP3受体，后者是导致血压升高和发热等副作用的关键。“卡前列素就像可以同时开两把锁的钥匙，但这又不能怪它‘脸盲’，因为FP受体和EP3受体同是一个家族，都属于前列腺素受体家族，它俩太像了。”

  ?

刘翔宇（前排中）和部分团队成员合影。受访者 供图

努力给卡前列素“指路”

既然卡前列素在治疗产后出血时会因“走错路”导致其他副作用，那有没有不“脸盲”且能专一激活FP受体的药物呢？

答案是有的，但它又无法应用于产后出血的治疗。“拉坦前列素是目前只能‘打开’FP受体一把锁的‘钥匙’，但它在临床上是用来治疗青光眼的药物，其溶解性以及清除率决定了拉坦前列素不适合治疗产后出血。”张卫社表示。

看来，必须要找到卡前列素“脸盲”的原因了！

两个受体的配体结合口袋到底长什么样？卡前列素和拉坦前列素到底是如何识别FP受体？为什么拉坦前列素只能打开FP受体这把锁？研究人员采用可达原子级别分辨率的冷冻电镜技术一探究竟。

研究团队解决了FP受体纯化过程中遇到的重重困难，如FP受体蛋白产量问题、稳定性问题、复合物稳定性问题等，最终解析了卡前列素和拉坦前列素与FP受体结合的高分辨率蛋白结构，观察和分析了卡前列素和拉坦前列素如何识别FP受体，并解释了拉坦列素为什么会只能激动FP受体。

原来，卡前列素分子本身可以分为三个部分，分别是α链、五元环F环、ω链。这三部分和受体就形成了三个亚口袋。其中，α链主要通过极性作用与受体的残基相互作用，F环主要与受体残基形成氢键网络来维持卡前列素与受体的相互作用，而ω链主要与受体的残基形成一个疏水口袋。

那导致卡前列素脸盲的主要原因在什么地方呢？比对分析了FP受体、EP3受体和其他EP家族后，这些受体中6.42位的氨基酸引起了研究人员的注意。他们发现FP受体和EP3受体在这个位置都是色氨酸，而其他EP家族在相同的位置是丝氨酸，经过一系列研究验证，证实确实是该位置的氨基酸引起来卡前列素的“脸盲”。

而拉坦前列素则聪明了一些，在6.51的位置FP受体是苯丙氨酸，而EP3受体是亮氨酸，它靠着自己的苯环与FP受体的6.51位置氨基酸苯丙氨酸相互作用，来确定识别的受体是FP受体而不是EP3受体。

“我们希望通过这些研究给卡前列素‘指路’。”张卫社表示，该成果将有助于帮助化学家了解在卡前列素的哪些地方进行修饰或改造，同时不影响新的分子与FP受体的结合，使得新分子对FP受体结合更专一，这将帮助新一代副作用更小、靶向FP受体的产后出血药物诞生。

该论文审稿人表示，该研究报道了FP受体与卡前列素和拉坦前列素结合的高分辨率冷冻电镜结构，揭示了这些临床药物对FP受体选择性的分子机制，为开发更好的产后出血药物提供了指导。该研究引起了领域内研究人员的普遍兴趣。

相关论文信息：https://www.nature.com/articles/s41467-023-43922-8