2021年5月，中科院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）的刘默芳团队向知名学术期刊《科学》递交了一份投稿。不久，编辑部就反馈了第一轮修改意见。

看过之后，他们倒吸了一口凉气。其中一位审稿人的意见长达25页，里面密密麻麻的，全是质疑和问题。

这位审稿人非常坦率地表示，他对论文里提到的一个重要理论——“相分离”，持坚决的怀疑态度。而这个理论自2009年被提出以来，一直面临着很大的争议。

这个研究团队没有被吓倒，他们在短时间内补充了大量实验，用海量数据验证了自己的科学结论。终于，这篇论文于7月13日被《科学》接收，8月12日正式上线。此时，距离课题开启已经过去了漫长的7年。

有趣的是，那位很“难搞”的审稿人在最终审稿意见中这样写道：“即使相分离模型今后被证明是错误的，这项工作的发现也是新颖而重要的。研究人员做了大量工作，如果是我的评论延后了该工作的发表，我表示道歉……”

就连刘默芳的前辈——做了60多年科研的张永莲院士都说，她还很少看到这么“emotional”的审稿意见。

“这大概就是精诚所至，金石为开吧。”刘默芳在接受《中国科学报》采访时笑着说。那么，这究竟是一项什么样的研究呢？

论文共同一作康俊炎（右一）毕业时的合影，左二为刘默芳

是谁激活了精子的“移动硬盘”？

刘默芳课题组的主要研究方向是精子的发生机制。这类研究与当下越来越严峻的生育障碍问题直接相关。这篇发表在《科学》上的论文，也是围绕同样的科学问题。

精子的生命在于速度——要在2亿个竞争对手中杀出重围，必须尽可能缩小体积，把自己打造成灵活的“游泳健将”。为此，它们不仅要舍弃多余的细胞质，还得把细胞核压缩到正常细胞核的1/10到1/7大小。

不断压缩的过程中，精子细胞中的基因组转录活动逐渐降低，直到几乎完全停止。那精子是在“自毁前程”吗？非也。这些“小蝌蚪”们还给自己留了一个后手。

它们把最核心的遗传密码以mRNA的形式存储起来，仿佛放进了一个移动硬盘。当精子细胞继续发育至某些阶段，比如说要长顶体（精子头部的“小帽子”）了，要长尾巴了，这些藏在mRNA里的遗传密码就会被激活，然后翻译出所需要的蛋白质。究竟是谁唤醒了沉睡的“移动硬盘”？这是学界一直关注的未解之谜。

刘默芳团队经过“海选”式的大量实验，锁定了一个RNA结合蛋白FXR1。它大量出现在后期精子细胞的蛋白质翻译机器中。更令人感兴趣的是，后续研究发现，这个FXR1激活精子细胞的蛋白质翻译，可能是通过一种叫做“相分离”的现象。

所谓“相分离”，是指在细胞中，具有某些功能的生物大分子会聚集在一起，达到一定浓度后，就形成一种可以流动的液滴状无膜结构。“就像放进水里的一滴油那样”。

2009年，有科学家提出，这种“相分离”形成的液滴，可以像细胞器一样发挥生理学功能。这个理论听起来太过新奇，因此从一开始就饱受争议。“在此之前，相分离的研究主要在体外开展，虽然也发现了一些现象，但很难证明这些液滴在真正的生物体内也能发挥作用。”刘默芳说。因此这一次，他们很重要的一部分工作，就是在小鼠身上开展的。

刘默芳（右）指导学生开展实验

他们利用基因编辑和半克隆技术，改造了小鼠生殖细胞中的FXR1蛋白，让其无法在精子细胞中形成液滴，结果小鼠精子细胞中mRNA的翻译活性明显降低，进而出现无精、雄性不育的现象。

正是这些来自动物实验的重要证据，最终打动了那位持怀疑论的审稿人，也引起了学术同行的高度兴趣。

法国人类遗传研究所Martine Simonelig教授为这项研究撰写了随刊配发的展望评论：“尽管RNP颗粒（例如相分离产生的液滴）在发育过程中的动态变化已被描述，但解析这类颗粒如何在体内发挥生物学功能，仍面临巨大挑战，该研究成果极大地推动了对这一问题的解答。”

中国科学院院士施蕴渝则认为，这一研究将在相分离领域产生广泛影响。

无“帽子”无经费，副研究员怎样白手起家？

如今，刘默芳课题组已经是男性生殖研究领域一个备受瞩目的团队了，但她时常想起37岁那年的自己。当时，她刚离开美国约翰斯·霍普金斯大学医学院，回到母校中科院上海生化与细胞研究所。跟她同期回国的同事们几乎都有中科院各级人才项目及研究所启动经费的支持，唯独她什么“帽子”都没有，也没有一分钱的启动经费。

“我在美国的时候只是一个科研助理，回国后也没有太大的理想。刚回到我的导师——王恩多院士的课题组时，我还想着轻松一点，‘大树底下好乘凉’。”她笑着回忆道。

但王老师没给她“乘凉”的机会，而是一再激励她开展有价值的独立研究。没有经费怎么办？王恩多院士把自己的一个“973”项目课题交给她主导，200多万元的课题经费由她支配；时任分子生物学国家重点实验室主任的李林院士还从自己的研究经费中抽出30万元，借给她做研究。刘默芳就靠着这借来的“第一桶金”，零基础开启了非编码RNA研究工作。

2010年，刘默芳以副研究员身份“破格”晋升为独立研究组长，建立了独立实验室，这在生化细胞所里是极其罕见的。经过12年发展，这个完全“从零起步”的课题组，已经成了一个30多人的“泱泱大组（刘默芳戏语）”。

刘默芳团队

在最新这篇《科学》论文之前，他们还发表了一系列揭示精子发生分子机制和男性不育病因的原创性工作，包括2篇《细胞》和1篇《新英格兰医学杂志》等顶级学术期刊论文。其中一项工作入选了2017年度“中国生命科学十大进展”，两项工作入选了2017年度和2019年度中科院科技创新亮点成果。

目前他们的成果已经开始向临床应用转化，研发的“诊断Piwil1基因突变导致的男性不育的方法及试剂盒”已于2018年取得专利。

刘默芳说，她今天的一切成就，都离不开研究所领导和同事的支持，以及国内外合作者的帮助。

长着一张爱笑“娃娃脸”的刘默芳，尽管早就是独当一面的PI了，在前辈们面前，还是总像个受照顾、受疼爱的孩子。“老所长”林其谁院士每次见到她，总爱拍拍她的后脑勺；雪中送炭的李林院士，每次见到她总要“拍两砖头”，再叮嘱一句“你给我好好干！”

“慢”发论文的背后

受过前辈太多“恩惠”的刘默芳，对年轻同事和自己的学生也总是尽可能大方。“借钱”搞研究的传统就这样一代代传下来了。“己欲立而立人，己欲达而达人，这就是我在上海生化与细胞所学到的。”她说。

“刘老师总喜欢喊我们‘孩儿们’。她不光关心我们的工作，也关心我们的生活。”本文排名第一的共同第一作者康俊炎笑道，这已经是他在研究组的第10个年头，他在这里完成了6年的硕—博士研究生学习和4年的博士后研究，“当老师发自内心地接纳学生时，就像一种双向的化学反应，会催生出许多好的进展。”

对本文另一位共同第一作者，今年26岁的博士研究生潘舵来说，他印象最深的是研究组的培养方法：很多时候，刘默芳老师和康俊炎师兄是知晓实验方案和结果的，但不会直接告诉他，而是让他自己先探索着去做。论文里用到的一些研究结论，原本可以通过引用前人的文章来体现，但他们也亲手做了一遍实验，以保证科学推论的扎实和可靠。

“尽管这样会让实验进度慢下来，但他们宁可慢一点要把学生磨炼好。”他说。

第一次看到长达25页的审稿意见时，学生们也难免有些情绪。但刘老师告诉他们，一定要认认真真地回答人家的问题。怎么回答？用你的实验回答，用你的数据回答。

用7年时间发表一篇《科学》论文，在今天看来实在算不得快。“但重要的是，我们都学到了很多，也成长了很多。”潘舵说。

刘默芳表示，未来这个团队还会继续聚焦男性不育相关的基础生物学研究。“实验室还有很多正在进行的工作，也都表现出一些很有意思的苗头，我们会沿着这个方向坚持做下去的。”（本文配图均由受访者提供）

相关论文信息：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj6647