作者:朱汉斌 来源:中国科学报 发布时间:2022/6/13 15:50:46
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免疫源性细胞死亡机制研究获进展

 

近日,中山大学药学院教授邹滔滔课题组与广西师范大学教授梁宏课题组合作,在免疫源性细胞死亡(immunogenic cell death, ICD)机制研究获进展。相关研究发表于J. Am. Chem. Soc.。

ICD是指肿瘤细胞在外界刺激的作用下介导机体产生抗肿瘤免疫响应的过程,最早由Guido Kroemer课题组在研究蒽环类化疗药物多柔比星处理的细胞中发现。目前,已有包括米托蒽醌、奥沙利铂等临床使用的化疗药物被发现具有ICD活性。由于兼具抗肿瘤细胞毒性与激活抗癌免疫的能力,ICD药物展现出了更好临床应用前景。然而,ICD药物开发仍然面临两个阻碍:一是,具有ICD活性的抗癌小分子仍然较少;二是,当前对于ICD现象的分子机理尚不明确。

研究人员根据ICD与内质网应激的较强联系,发掘了出一个基于三价铱的抗癌金属配合物(1a)具有良好的ICD活性。随后,对该化合物的双氮杂环卡宾配体进行修饰,引入了光亲和标签与叠氮基团,得到了可用于化学蛋白质组学研究的探针分子。课题组进而利用该探针抓取了一系列蛋白质靶标。

基于其它ICD相关研究的线索,研究人员锁定了ER stress的核心调控蛋白GRP78/BiP作为研究对象,通过一系列实验验证了1a可以通过降低BiP蛋白的稳定性进而抑制其活性。更有趣的是,已知的ICD药物如米托蒽醌、奥沙利铂等均可作用于BiP,预示了抑制该蛋白在激活ICD中的重要作用。最后经过生物信息学分析发现BiP在三分之一以上的肿瘤类型中高表达,具有抗肿瘤靶点潜力。

该研究发展了一个新的ICD分子并基于化学蛋白质组学等技术发现了BiP蛋白在ICD中的作用。

相关研究工作得到了国家自然科学基金优秀青年基金项目、国家自然科学基金青年科学基金项目、中国博士后面上项目、广东省手性分子与药物发现重点实验室、广东省珠江人才计划青年拔尖人才、广东省自然科学基金、广州市科技计划等项目支持。

相关论文信息:https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.2c02435

 
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