作者:都芃 来源:科技日报 发布时间:2022/3/28 10:35:05
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杜亚楠:用微组织技术撬动细胞培养大变革

 

人体细胞每时每刻都在经历着新陈代谢,数秒内便有几百万个细胞死去,同时又有几百万个新细胞出现。细胞一刻不停地进行着新旧更替,以此保持着人体的健康与活力。而当人体内器官发生病变时,通过在体外培养相关细胞、回输进入体内对病变部位进行“修补”,这种治疗方式被称为细胞治疗,是现代再生医学发展的重要方向。

而清华大学医学院教授杜亚楠就是为细胞治疗提供“原料”——细胞的人,其研发的3D微组织技术开启了细胞培养的“工业革命”。凭借这一成果,杜亚楠于不久前获得第二十四届中国科协求是杰出青年成果转化奖。

建造现代化“细胞工厂”

杜亚楠介绍,传统的细胞培养方式主要面临着三方面的困难。首先是培养效率有限。传统的细胞培养方式,需要依赖人工一步步将细胞“种植”在培养皿上,而一个传统的二维平面培养皿所能培养的贴壁细胞数量从百万到千万个不等,但最多也只能满足一位患者治疗所需。杜亚楠认为,如果仅依靠传统的细胞培养方式,细胞疗法的效率将很难得到提升,无法真正惠及大众。

除了培养效率受限外,传统细胞培养方式所用的材料和工具使得细胞在培养过程中的质量、功能难以保持稳定。“培养皿本质上就是硬塑料,它跟细胞原本的生长环境相差非常远。”在杜亚楠眼里,每一个细胞都是一个完整而复杂的生命体,对环境有着敏感的自我感受。他捏起胳膊上的皮肤解释道:“这里面都是细胞,大部分细胞的生长环境是很柔软的,将其直接放在硬质的培养皿里培养,存活数量、功能都有可能出现问题。”

除了细胞自身外,细胞所分泌的各类物质同样具有重要价值,如何将细胞及其分泌物完好无损地充分收集起来,则是细胞培养需要突破的另一大瓶颈。

如果说传统的细胞培养方式还停留在“手工作坊”时代,那么杜亚楠团队研发的3D微组织工程技术则可以说建造出了一个现代化的“细胞工厂”。

在细胞培养阶段,其研发的3D TableTrix微载片取代了传统的二维平面培养皿,成为细胞培养的新载体。该微载片不需要复杂繁琐的人工操作便可与细胞悬液一起直接投放到智能化生物反应器中。随后,该微载片遇水便可分散成数万个球状颗粒,颗粒表面上密密麻麻分布着众多孔隙,每个孔隙都可进行细胞培养,细胞培养数量较传统方式呈指数级提升。不仅是培养数量得到大幅提升,每个颗粒的直径均可在50到500微米之间进行自主调节,实现针对不同尺寸细胞的定制化培养。

此外,该微载片的材料硬度也可根据不同细胞的培养特点进行调节。“比如骨细胞喜欢硬一点的材质,其他细胞要软一点的,这些都可以根据细胞的‘喜好’来调整。”杜亚楠说,细胞其实和人一样,只有提供给它们接近原生的培养环境,才能够实现快速、高质量地繁殖。

而在细胞回收阶段,借助定制的“温和”裂解液,可将培养材料进行降解,再通过后续的自动化仪器装置实现细胞的充分、无损收获,并可进一步将分泌物与细胞进行分流收集,真正实现了细胞从培养到回收的全流程规模化、自动化。

让科研成果走出实验室

但这项有望掀起产业革命的新技术,要走出实验室却并不容易。2017年,经过7年的科研攻关,杜亚楠带领团队利用3D微组织工程技术研发的3D干细胞微组织规模化制备工艺已基本成熟,在干细胞制品的生产上具备革命性的应用前景。“当时,不管是全国还是全世界,我们的技术都可以说是走在最前沿的。”他说。

本就因产业需求而生、为产业革新而做的技术,杜亚楠不想让它“躺”在实验室里。不过,彼时高校科研成果转化还尚未形成较为成熟的机制。而一直待在实验室里的科学家们面对复杂的产权划分、产业落地、商业开发等环节更不知该从何下手。“当时要给这个技术进行估值,然后分配股权,但是估多少合适、股权怎么分配……这些我一点概念都没有。”他回忆道。

就这样前后反复讨论了1年,终于在2018年,在清华大学技术转移研究院的协助下,杜亚楠和团队成员一起创建了北京华龛生物科技有限公司,杜亚楠团队和清华大学共同推动技术落地。公司成立了,但麻烦事还没结束。学校作为公司股东之一,公司的诸多决策都要学校签字确认。而在当时,重大决定都需上报学校各部门,甚至上级主管部门进行批准。“有时候公司的一个决策,来来回回光走流程审批就要几个月。”他说。

于是一有机会,杜亚楠便将问题反映上去。而改变来得也快,自2019年相关审批权限下放至学校后,流程进一步简化,公司决策再不需要就审批大费周章了。

作为国内较早一批进行科技成果转化的科研人员,杜亚楠团队完整经历了相关机制从无到有、从不成熟走向成熟的过程。“我们算是第一批吃螃蟹的人,也是被螃蟹‘夹’了无数次的人。虽然过程不容易,但现在我们对其中各个环节都清清楚楚,这就让科研人员很有安全感,可以放心大胆去干。”他说,希望他们蹚过的路能为以后的科研成果转化提供更多参考。

机缘巧合闯入微组织世界

在坐落于清华园西北角的医学科学楼内,杜亚楠指着团队实验室门口“微组织工程”的牌子说:“这个名词是我们自创的,因为之前只有组织工程,我在前面加了个‘微’。”他进一步介绍道,组织工程通俗来说是以制造、复原人体的组织器官为最终目标。他将其形容为搭建一座“楼房”,而细胞便是建起房屋的“砖块”。

“要想造出一个完整的组织器官,首先就要从制造基础的细胞开始。”杜亚楠说,因此原本主攻组织工程的他,选择先从最基础的事做起——养好每一个细胞。于是,他进入了微组织工程的世界,随后便一发不可收拾。

但其实杜亚楠最初学习的专业与组织工程并没什么联系。1998年,杜亚楠考入清华大学化学工程系,在懵懵懂懂中度过了大学四年时光。临近毕业时,对未来感到迷茫的他选择和同学一起申请去美国继续读研。“结果2001年发生了9·11事件,来了一波拒签潮,我连续被拒签了数次。”他回忆道。

没有去成美国,杜亚楠决定先工作锻炼下自己。那时,他做过不少工作,还在培训机构教过英语。工作了半年多,一个偶然的机会,他得知新加坡国立大学的老师来中国招生,就想去看看。正是这次尝试,改变了他此后的人生轨迹。

“我后来的博士研究生导师Hanry Yu一见面就拉着我聊了一个多小时,告诉我组织工程的前景多么广阔。其实,我来之前都不知道组织工程是什么。”杜亚楠回忆道,自己被导师的诚意打动了,2003年3月通过面试、7月就到了新加坡。

刚到新加坡没多久,杜亚楠就觉得很不适应。从未接触过组织工程的他,一切都要从头学起,颇感压力。

杜亚楠从书架上抽出一本比砖头还厚的生物学教科书,上面还留着他十多年前“啃”书时的笔记。“刚到新加坡的头两年太费劲了,啥成果也没出,就是看书自学打基础,在实验室里自己鼓捣一些设备,尝试一些方向。”他回忆道。

临近毕业,当初一起来新加坡的同学,在拿到硕士学位后纷纷选择去美国,杜亚楠心里有些波动。“当时,我挺焦虑的,但我的导师跟我谈了很久、分析了很多,他告诉我只要踏实做下去,以后一定不会差。”他说。

后来发生的事也正如导师所说,打牢基础的杜亚楠接连产出多项成果,原本应5年博士毕业的他,只花了4年多就达到毕业要求,随后便顺利去往美国麻省理工大学从事博士后工作。

直到今天,杜亚楠依然十分感谢导师帮助他规划人生。而他也想把这种影响一直传递下去,在接受采访的前几天,杜亚楠刚和他的学生一起去了环球影城进行团建,他喜欢和学生们平等地交流。

“你要真的去了解学生的特点、状态和兴趣,因材施教。”杜亚楠相信,连小小的细胞都需要个性化、定制化培养,更何况是学生。而他也乐于鼓励学生们做各种尝试,在杜亚楠团队创建的北京华龛生物科技有限公司里,包括联合创始人兼首席执行官刘伟、首席技术官鄢晓君等在内的多位成员都曾是杜亚楠的学生。

“无论是从事学术科研还是产业应用,只要有所作为、能解决真正的问题,都是为社会作贡献。”杜亚楠希望,他们团队的经历能鼓励更多年轻人投身科研攻关和创新创业。

 
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