抑郁症是一种高复发、高致残性的精神疾病，给个人、家庭和社会带来沉重的负担。据WHO报告，到2030年抑郁症将成为全球疾病负担第一位。青春期是身体和心理发育的特殊时期，抑郁症发生的危险因素增加，复发率高。目前，青少年患抑郁症的机制尚不明确，而现有抗抑郁药物存在起效慢、副作用大、疗效不佳等问题。因此，对青春期抑郁症的发病机制和快速抗抑郁药物的作用机制研究，是目前抑郁症治疗领域亟待解决的问题。

神经元周围基质网络（perineuronal nets, PNNs）是中枢神经系统中的一种细胞外基质结构，呈网状包绕在小清蛋白（parvalbumin, PV）阳性的GABA能中间神经元周围，具有屏障保护的作用，这种屏障结构一旦被破坏，就会影响GABA能中间神经元的功能，从而导致神经精神疾病的发生。PNNs的形成与个体发育密切相关，在出生后发育的关键期迅速增加，在关键期结束时达到峰值，至成年后达到稳定，而青春期是影响PNNs结构形成的关键时期。既往研究表明，成年期PNNs密度与抑郁症的发病关系密切，但PNNs及核心组成蛋白是否参与青春期抑郁症的发生未见报道，同时PNNs是否参与介导氯胺酮的快速抗抑郁作用尚不清楚。

近日，北京大学中国药物依赖性研究所时杰教授团队在精神病学领域权威期刊《Molecular Psychiatry》在线发表了题为“Neurocan regulates vulnerability to stress and the anti-depressant effect of ketamine in adolescent rats”的研究论文，该研究首次发现前边缘皮层（prelimbic cortex, PrL）脑区PNNs及主要核心组成蛋白Neurocan在青春期大鼠抑郁症的发生和氯胺酮抗抑郁过程中发挥重要作用。研究人员首先对比了不同周龄大鼠PrL脑区的PNNs密度，发现青春期大鼠PNNs密度更低，同时采用亚慢性不可预见性应激方式进行抑郁症造模，结果显示青春期大鼠更易表现出抑郁样行为。随后，研究人员分别增加青春期大鼠Neurocan蛋白表达、降低成年期大鼠PNNs密度或抑制Neurocan蛋白表达，结果显示，经过同样的应激后，青春期大鼠不会出现抑郁样行为，而成年期大鼠却表现出抑郁样行为。此外，研究人员发现氯胺酮可显著增加PNNs密度以及Neurocan蛋白表达水平，而且氯胺酮可以通过调节PrL脑区中快速放电型中间神经元的兴奋性、动作电位阈值和静息膜电位发挥抗抑郁作用，而使用腺相关病毒抑制Neurocan蛋白表达可以破坏氯胺酮的抗抑郁作用。该研究结果表明PrL脑区的Neurocan蛋白在青春期抑郁症发生中具有重要作用，并提出了氯胺酮抗抑郁作用的新机制。该研究成果为临床治疗青少年抑郁症提供了新的思路和理论依据。

北京大学中国药物依赖性研究所于周龙博士、韩盈副研究员和胡蝶博士为本文共同第一作者，时杰教授和章文研究员为本文共同通讯作者。

引用信息：Yu Z#, Han Y#, Hu D#, Chen N, Zhang Z, Chen W, Xue Y, Meng S, Lu L, Zhang W*, Shi J*. Neurocan regulates vulnerability to stress and the anti-depressant effect of ketamine in adolescent rats. Mol Psychiatry. 2022 Mar 9. [Epub ahead of print].

全文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-022-01495-w