作者:冯丽妃 来源: 中国科学报 发布时间:2022/11/30 9:03:47
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他们想用精准医学掀起“蝴蝶效应”

 

■本报记者 冯丽妃

南美洲亚马孙河流域热带雨林中的一只蝴蝶,偶尔扇动几下翅膀,可能在两周后引起美国得克萨斯州的一场龙卷风。

一项精准医学技术从实验室走向临床,会产生什么样的“蝴蝶效应”呢?

作为国家战略科技力量,中科院在国内成立了首个精准医学学科二级学科。这个落地在中科院北京基因组研究所(以下简称基因组所)的学科正在把一批精准医学技术推向临床,酝酿着未来医学发展的一场新风暴。

验尿可知是否患癌

在基因组所,研究员慈维敏正以尿液为对象,开展基于基因组学和表观基因组学特征的泌尿肿瘤无创诊断研究。通俗地讲,就是利用尿液中尿沉渣里的脱落细胞和游离DNA,判断一个人是否患癌、患了什么癌、处于癌症早期还是晚期、能否治愈。

泌尿系统的解剖学位置,使其更容易通过尿液将肿瘤变异细胞直接释放出去,特别是膀胱癌细胞。“我们可以用微量尿液进行全基因组测序,从而准确判断一个人是否患泌尿系统肿瘤。”慈维敏告诉《中国科学报》,尿路上皮癌就是对这一诊断方法十分敏感的癌种之一。

利用该方法,他们可以对尿路上皮癌进行风险分层,从而对患者进行精准分类治疗。如由马兜铃酸引起的尿路上皮癌是一类低危类型恶性肿瘤,可通过早期诊断和监测进行保肾治疗;DNA甲基化低的尿路上皮癌患者也是低风险类患者,即使是肌层浸润性的,也可进行保肾治疗。

当前,我国每年新发肿瘤人数逾450万、死亡人数超300万,均列全球之首。慈维敏希望以泌尿肿瘤研究为核心,使尿液微量样本的基因组学检测包含更多信息,组合出包含各种癌症特征的“条形码”,只要一次检测,就能对癌症进行精准诊断和溯源。

白血病低剂量化疗

除了泌尿系统肿瘤外,目前还有一种常见的血液肿瘤困扰着中国至少400万人,它就是白血病。据统计,每年新增白血病患者约4万名,其中50%是儿童。

目前,高剂量化疗是治疗白血病的主要手段,为尽可能对肿瘤细胞“赶尽杀绝”,临床上往往采用最大耐受剂量化疗。而这容易导致血小板缺乏等严重并发症,产生高额费用,迫使贫困家庭放弃治疗。

基因组所研究员王前飞曾亲眼目睹患儿的痛苦和这些家庭的无奈,这极大触动了他。

2014年起,王前飞团队与苏州大学附属儿童医院合作,在国际上首次将1/10剂量化疗药物联合细胞因子G-CSF方案(低剂量联合方案)用于治疗初诊儿童急性髓系白血病,并采用基因组测序技术,全程跟踪检测疗效。

他们评估了183例患儿的疗效,结果表明该方案具有与传统常规化疗相似的临床和分子疗效,并可使人均单疗程治疗费用节省2万到3万元。目前,低剂量联合方案已被写入中低收入国家儿童AML诊疗指南、中国儿童及青少年急性白血病诊疗指南2021(III级专家推荐)等。

但王前飞表示,我国III级专家推荐仅是参考选用疗法,尚未成为国内白血病治疗一线方案。“从精准医学的角度看,我们希望只要通过其分子特征检测,就能判断一名患者是否适合使用低剂量联合方案。”

实现这一目标面临不少挑战。王前飞和团队近年来开展了不同剂量化疗药、靶向药等多种治疗方案的耐药演化机制研究,发现了多种潜在诊疗新靶点。同时,国内多家医院已联合启动了低剂量联合方案的多中心临床试验,自2018年以来,已随机入组了400余例患儿,为深入研究低剂量联合方案的分层特征提供了临床资源和研究基础。

试管中的新一代生殖辅助技术

与致力于攻克肿瘤的慈维敏、王前飞不同,基因组所研究员刘江试图探寻人类生命早期的秘密——人类胚胎发育过程中为什么会出现问题。

10年前,在好奇心的促使下,刘江试图用斑马鱼回答这个问题。现在,他和合作者在国际上首创的试管婴儿筛查新技术——胚胎植入前DNA甲基化筛查技术,已经帮助100多个家庭拥有了健康的宝宝。

当前,我国育龄夫妇不孕不育率达18%,每年做试管婴儿的家庭达到100万。“但现有辅助生殖技术仍存在三大问题,即出生率较低、出生缺陷较高、表观遗传引起的出生缺陷不能提前筛查和避免。”刘江分析道。

据统计,我国临床辅助生殖技术的出生率仅约30%,且试管婴儿患印记疾病的概率为3‰,是自然分娩婴儿患病率的两倍。这些疾病往往导致婴儿智力发育障碍乃至死亡,而当前临床无法筛查和避免。

如何筛选高质量的囊胚,提高试管婴儿的出生率?刘江发现,大量早期胚胎中存在DNA甲基化图谱的异常,这与胎儿低出生率相关。此外,从DNA甲基化图谱数据中能获得胚胎的染色体非整倍性信息,可用于产前遗传学诊断。这为辅助生殖技术提供了一种新型筛选方法。

在临床试验中,刘江与山东大学陈子江院士团队合作,发现基于DNA甲基化图谱的筛选技术可以使试管婴儿出生率达到65%以上,是当前我国试管婴儿整体出生率的两倍。这种方法在囊胚发育第五六天就能发现其是否优良,从而将疾病发现时间大幅提前,避免了出生缺陷,提高了婴儿健康水平。

这项突破行业瓶颈的技术,被称为新一代辅助生殖技术。目前,刘江团队已与19家生殖中心合作。自2019年该技术进入临床试验以来,已服务200多个家庭,接下来将有1500个家庭入组临床试验。

刘江的短期目标是,在5年或10年内,能够让我国试管婴儿出生缺陷比降低一个百分点。他们还会不断累积数据,让婴儿出生缺陷探查变得更加精准。

《中国科学报》 (2022-11-30 第4版 综合)
 
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