作者:刘如楠 来源:中国科学报 发布时间:2021/7/8 16:05:02
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颜宁团队Nature发文:指路止痛药研发

 

疼痛的滋味很难受,这是几乎人人都有过的体验,有时候痛起来真“要命”。

痛,这看似发生在一瞬间的感受,其实包含着一系列信号传递。阻断痛觉,首先要弄清其传感通路。

7月7日,美国普林斯顿大学教授颜宁团队的最新成果在线发表于《自然》。

该研究首次解析了人源神经组织N型电压门控钙离子通道3.1埃分辨率的高清三维结构,为理解其功能提供了线索。

研究还解析了3.0埃的止痛药齐考诺肽(Ziconotide)阻断该通道的结构,为该通道的特异性止痛药物研发提供思路。

切断通路 无法感知疼痛

当针尖扎入人体,当滚油溅到皮肤上时,遍布全身的神经末梢最先感受到,它会将刺激信号转化为电信号,传递给位于脊髓中的中枢神经系统,中枢神经系统再将电信号转化为化学信号——神经递质,最后传输至大脑。

在从电信号至化学信号的转化过程中,离不开Cav2.2,即神经组织N型电压门控钙离子通道的参与。

电压门控离子通道是细胞控制离子运输的一类重要蛋白,包括钙离子、钾离子、钠离子等的运输。

它们在众多生理过程中扮演着重要角色,如基因表达、神经信号传递、肌肉收缩、神经退行性疾病、心脏病、精神疾病等。离子通道蛋白是目前仅次于GPCR(G蛋白偶联受体)的第二大药物治疗靶点。

钙离子(Ca2+)作为生物体内重要的第二信使,参与着肌肉收缩、神经信号传递、腺体分泌、基因转录调控及细胞凋亡等生命过程。

电压门控钙离子通道(Cav)蛋白家族包括10个成员,根据其序列上的差异,可分为3个亚家族,分别是Cav1.1-1.4、Cav2.1-2.3、Cav3.1-3.3。

近年来,颜宁团队一直致力于解析不同亚型Cav的三维结构,此前已成功解析出Cav1.1、Cav3.1等复合物结构。

在该研究中,他们聚焦于家族成员Cav2.2。当细胞膜电位发生变化时,Cav2.2会被立即激活,开启通道闸门,以便信使Ca2+顺利从细胞膜外进入膜内,从而促进神经递质的释放,引发一系列下游信号通路。

因此,如果人为切断Cav2.2,神经信号难以传导,大脑也就无法感知疼痛了。

Cav2.2形似一匹跃起的“骏马”

要切断Cav2.2并不容易。它和“家人们”长得非常相似,能够调控Cav2.2的分子,往往也能调控其他成员,从而引起异常的生理反应。这成了相关止痛药物研发的瓶颈。

目前上市的仅有一种依靠阻隔Cav2.2来发挥作用的止痛药——齐考诺肽。与阿片类止痛药相比,它不会成瘾,效果不会随用量增多而变差,几乎能够缓解所有疼痛,同时拥有极强的止痛效力,是阿片类止痛药的1000倍。

但齐考诺肽只能通过鞘内注射给药,即通过腰穿将药物直接注入蛛网膜下腔,使药物弥散在脑脊液中。“大家都希望能以齐考诺肽为模板,开发出服用方便、更加安全有效的止痛药。”论文第一作者、普林斯顿大学分子生物学系博士后高帅说。

“从结构生物学的角度,我们想知道,Cav2.2的结构是怎样的、齐考诺肽与它是怎么结合的。只有了解清楚它的结构和机理,才能针对相应的蛋白设计靶向药物。”论文共同第一作者、普林斯顿大学分子生物学系博士后姚霞说。

利用单颗粒冷冻电镜方法,研究人员重构了分辨率为3.0埃的人源Cav2.2蛋白复合物与齐考诺肽结合前后的三维结构。

三维重构图显示,Cav2.2的3个亚基相互交叠,形似一匹腾空跃起的“骏马”,α2δ-1构成的“马头和脖子”伸向细胞膜外,α1构成“马身和前蹄”跨过整个跨膜区,留下“后腿”β3蹬在细胞膜内,作为支撑。

高帅介绍,“齐考诺肽就结合在钙离子运输的入口处。相对于结合前,α2δ-1和α1的膜外环状结构协同向上进行位移,空出位置,‘让路’给齐考诺肽,便于它与蛋白结合。”

为止痛药物研发提供思路

对其三维结构进行深入分析计算后,研究人员解析了β3与α1亚基的相互作用。

“我们还发现,与此前研究的Cav1.1、Cav3.1不同,Cav2.2多了CH1和CH2两个结构片段。”姚霞说,同时,Cav2.2的4个电压感受器(VSD)并未同时升起,其中VSD2呈现出“down”的构象状态,这在其他家族成员的VSD构象中从未观察到。

经过进一步分析,研究人员还在其VSD2中发现了磷脂分子PIP2,它有助于其“down”构象的稳定。

“这很令人惊喜。目前我们还无法准确判断整个蛋白处于何种功能状态、它为何如此呈现,这也是未来需要研究的问题。”她说。

高帅表示,“我们对家族代表成员Cav2.2的结构解析,为今后Cav通道调控的结构和机理研究奠定了基础,也为针对Cav2.2的止痛药物设计和研发提供了思路。”

相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03699-6

 
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