大规模单细胞研究解析了新冠病人免疫特征

新冠肺炎给全球社会经济带来了极大灾难。认识和理解新冠肺炎发病机理对于诊疗与防控具有重要意义。单细胞转录组测序技术在生命科学各个领域的广泛应用催生了许多重要的发现，然而该技术在新冠肺炎研究中的应用因其成本高、样本量小，存在统计效力不足、结论可靠性疑问等问题。

为快速解决这一难题，我国十多个省市、四十多家医院大学和研究机构在2020年5月自发组建了“新冠肺炎单细胞研究中国联盟”，旨在协同建立新冠肺炎单细胞转录组大队列大数据，为揭示新冠肺炎发病机制和免疫学特征发出中国声音。相关研究成果于2月3日在《细胞》线上发表。

此次研究共有19位通讯作者，是一个空前强大的研究阵容。王福生院士、王红阳院士、卞修武院士的团队亦加盟其中。

经过四个半月的日夜奋战，联盟共获得196例新冠病人的284个样本的单细胞转录组测序数据，数据规模超过25T，细胞数量接近150万个单细胞。迅速完成数据整合与分析后，揭示了新冠病毒感染机制和在不同疾病发病阶段机体免疫反应特点。

“本项研究揭示了，除了传统认为的呼吸系统上皮细胞以外，多种免疫细胞中也可以检测到新冠病毒，并且具有活跃转录、复制等生命迹象，这可能是新冠病毒区别于SARS冠状病毒的重要特点。”成果通讯作者之一、北京大学教授张泽民告诉《中国科学报》。

这一发现和基于尸检的对新冠病毒S蛋白进行组织切片染色的结果一致。值得注意的是，新冠病毒受体蛋白ACE2在免疫细胞中几乎不表达，提示新冠病毒可能存在潜在的新受体来感染宿主细胞。

新冠病毒不仅可以感染多种细胞类型，而且在不同的细胞中会引发不同的反应。纤毛上皮细胞感染新冠病毒后更倾向于从组织上脱落下来，而不引起免疫反应。而鳞状上皮细胞感染新冠病毒后会倾向于与免疫细胞特别是中性粒细胞、巨噬细胞相互作用，从而触发与启动机体的免疫反应。特别地,新冠病毒特异诱导鳞状上皮细胞高表达的ANXA1、S100A8/9会在重症病人的发病期外周血中的免疫细胞中普遍上调，通过FPR1和TLR4等受体引发全身的、系统性的免疫反应风暴。

流行病学研究显示年龄与性别和新冠患者的病症严重程度有关，但具体的免疫机制并不清楚。该研究通过对本次大队列大数据的统计分析发现，年龄主要和中性粒细胞、幼稚CD8⁺T细胞的降低相关，而性别差异主要体现在男性比女性具有更低水平的效应T细胞，年龄和性别通过影响病人的基础免疫力来影响新冠感染的严重程度。此外，研究还揭示了与新冠严重程度相关的细胞因子风暴的源头。其中，巨核细胞以及单核细胞的部分亚群会高表达各类细胞因子，并在重症病人中具有更高的表达水平，是潜在的细胞因子风暴的来源。

面对新冠疫情的重大考验，中国科学家自发组织的单细胞测序联盟在短期内建立的新冠肺炎大队列和单细胞大数据，为揭示新冠肺炎发病机制和免疫特征提供了新认识和新线索，对于进一步更加有效地防控和治疗新冠肺炎具有重要意义。

中国新冠肺炎单细胞研究联盟的成员单位包括：北京大学、海军军医大学、广州生物岛实验室、深圳湾实验室、首都医科大学附属佑安医院、中国科学技术大学等。

相关论文信息：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00148-3