课题设计及主要结论

2月5日，北京大学生物医学前沿创新中心、北京未来基因诊断高精尖创新中心张泽民课题组联合北京大学肿瘤医院步召德课题组和季加孚课题组，在《细胞》期刊发表研究论文。该研究在单细胞水平对15个癌种内肿瘤浸润髓系细胞进行了系统性的刻画，比较了肥大细胞、树突状细胞以及肿瘤相关巨噬细胞在不同癌种内的特性，为靶向不同癌种内髓系细胞的免疫治疗提供了重要依据。

“本项研究首次通过泛癌分析刻画了肿瘤浸润髓系细胞在不同癌种内的特征图谱，并系统性地对比了各类髓系细胞类群在不同癌种内组成和功能上的差异。”通讯作者之一张泽民告诉《中国科学报》。

他认为，此项国际领先的开创性工作，可为人们进一步研究髓系细胞类群功能影响，以及开发新的靶向髓系细胞的免疫疗法提供新的思路。研究为在鼻咽癌中开展靶向肥大细胞的免疫疗法提供了全新思路；为LAMP3⁺树突状细胞的潜在来源及其在肿瘤免疫中发挥的功能提供了依据；并为后续开发特异性靶向不同癌种内肿瘤相关巨噬细胞的免疫疗法奠定了基础。

研究者主要有三大发现。其一是肥大细胞在多癌种内呈现不同的功能状态；其二，激活态的LAMP3⁺树突状细胞广泛存在于多种肿瘤内；其三，肿瘤相关巨噬细胞在不同癌种内存在高度异质性。

肿瘤具有复杂的生态系统。癌细胞通过与多种其他类型的细胞（如免疫细胞）相互作用形成复杂的细胞调控网络。除淋巴细胞外，髓系细胞也是肿瘤浸润免疫细胞的重要组成成分之一，它在调节肿瘤炎症反应以及血管生成等方面发挥着重要作用，因而成为临床研究中癌症治疗的又一热门靶细胞。

尽管单细胞转录组测序技术已经被广泛应用于刻画肿瘤浸润免疫细胞特征，并在特定癌种内鉴定出新的髓系细胞类群，但是这些新鉴定的髓系细胞类群是否广泛存在于各类肿瘤内部目前仍不可知。

因此，研究者通过整合实验室自己产出的单细胞转录组测序数据及已发表的公共数据，构建了15个癌种内的髓系细胞图谱，并系统性地比较了各髓系细胞类群在不同癌种间组成、发育及功能上的异同。

在对比各类髓系细胞类群在不同癌种内的分布和功能特征后，研究人员发现鼻咽癌肿瘤浸润的肥大细胞中TNF+/VEGFA+细胞比例明显高于其他癌种，提示鼻咽癌肿瘤中浸润的肥大细胞可能具有更强的抗肿瘤特性，相应的临床生存分析进一步支持了这一结论。

随后，通过细胞间相互作用网络分析，研究人员推测鼻咽癌肿瘤内部富集的IL1B+巨噬细胞可以通过IL1B-ADRB2间的相互作用诱导肥大细胞的抗肿瘤特性。

研究人员发现此前在肝癌肿瘤内报道的一类新的成熟态LAMP3+树突状细胞广泛存在于15个癌种中，且这类细胞可以根据其发育起源进一步细致地刻画其转录组特征。

通过对比不同癌种内髓系细胞亚群组成及转录组的相似性，研究人员发现巨噬细胞在不同癌肿内呈现高度异质性。特别地，尽管不同类型癌症中均存在与肿瘤患者较差预后相关的促血管生成巨噬细胞类群，但其在不同癌种内呈现不同的特征标记基因。。这一结果表明靶向肿瘤相关巨噬细胞的免疫治疗方案尤其需要考虑其在不同癌种内的转录特异性。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.010